Фактор роста фибробластов

Фактор роста фибробластов (ФРФ, англ. Fibroblast Growth Factor, FGF) — это семейство полипептидных сигнальных белков, участвующих в регуляции клеточного роста, деления, дифференцировки, миграции и ангиогенеза. ФРФ относятся к классу факторов роста и цитокинов, играя ключевую роль в эмбриональном развитии, заживлении ран, поддержании гомеостаза тканей и патогенезе ряда заболеваний, включая онкологические и сердечно-сосудистые. В организме человека идентифицировано 22 основных представителя семейства (FGF1–FGF23), которые взаимодействуют с четырьмя типами рецепторов (FGFR1–FGFR4) и кофакторами — гепарансульфат-протеогликанами.

История открытия

Первые сведения о факторе роста фибробластов были получены в 1939 году, когда учёные обнаружили, что экстракты из мозга и гипофиза стимулируют пролиферацию фибробластов в культуре. Однако изолировать и охарактеризовать белок удалось лишь в 1974 году, когда группа исследователей под руководством Дениса Господapовича (США) выделила из мозга быка фактор, стимулирующий рост фибробластов. В 1980-х годах были клонированы первые гены ФРФ, что позволило установить их структуру и гомологию. В 1986 году была открыта кислая форма ФРФ (FGF1), а в 1989 году — основная (FGF2). К концу XX века семейство расширилось до 22 членов, а в 2000-х годах начались клинические испытания рекомбинантных ФРФ для терапии ран и язв.

Классификация

Семейство ФРФ классифицируют по структурным и функциональным признакам:

По типу секреции

• Паракринные факторы (FGF1–FGF10, FGF16–FGF18, FGF20, FGF22): секретируются клетками и действуют на соседние клетки через рецепторы на плазматической мембране. Требуют присутствия гепарансульфата для связывания с рецептором.
• Эндокринные факторы (FGF15/19, FGF21, FGF23): обладают низким сродством к гепарансульфату, что позволяет им циркулировать в крови и действовать на удалённые органы (например, печень, почки, кости).

По изоэлектрической точке

• Кислые ФРФ (FGF1, FGF2): имеют изоэлектрическую точку около 5,6.
• Основные ФРФ (FGF2, FGF4, FGF6): изоэлектрическая точка около 9,6.

По гомологии

• Канонические ФРФ (FGF1–FGF10): обладают высокой степенью гомологии (30–70%) и консервативной структурой.
• Неканонические ФРФ (FGF11–FGF14): не связываются с рецепторами FGFR, действуют внутриклеточно, регулируя ионные каналы.
• Гормоноподобные ФРФ (FGF15/19, FGF21, FGF23): имеют низкую гомологию с каноническими, но сохраняют общую укладку.

Структура и механизм действия

Молекулярная структура

Все ФРФ имеют молекулярную массу от 17 до 34 кДа и состоят из 140–250 аминокислот. Основу структуры составляет β-трефол — укладка из 12 антипараллельных β-цепей, образующих три лопасти. Консервативные участки включают сайты связывания с рецептором и гепарансульфатом. Например, FGF2 (основной ФРФ) содержит 155 аминокислот и имеет изоэлектрическую точку 9,6.

Рецепторы и сигнальные пути

ФРФ взаимодействуют с четырьмя типами рецепторных тирозинкиназ (FGFR1–FGFR4), которые кодируются генами FGFR1–FGFR4. Каждый рецептор состоит из внеклеточного лиганд-связывающего домена (с тремя иммуноглобулиноподобными доменами D1–D3), трансмембранного сегмента и внутриклеточной тирозинкиназной области. Альтернативный сплайсинг домена D3 порождает изоформы FGFR (IIIb и IIIc), определяющие специфичность связывания с разными ФРФ.

Связывание ФРФ с рецептором индуцирует димеризацию FGFR и активацию киназного домена, что приводит к фосфорилированию внутриклеточных субстратов. Основные сигнальные каскады:

• MAPK/ERK (митоген-активируемая протеинкиназа): стимулирует пролиферацию и дифференцировку.
• PI3K/Akt (фосфоинозитид-3-киназа): регулирует выживание клеток и метаболизм.
• PLCγ (фосфолипаза C гамма): участвует в кальциевом сигналинге.
• STAT (сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции): модулирует экспрессию генов.

Кофактор гепарансульфат (или гепарин) необходим для стабилизации комплекса ФРФ–FGFR и повышения аффинности связывания. В отсутствие гепарансульфата большинство ФРФ не способны активировать рецепторы.

Биологические функции

Эмбриональное развитие

ФРФ играют критическую роль в раннем эмбриогенезе. Например, FGF4 необходим для поддержания плюрипотентности клеток внутренней клеточной массы бластоцисты. FGF8 участвует в формировании конечностей, мозга и сердца. Нарушения сигнального пути ФРФ приводят к врождённым порокам развития, таким как синдром Аперта (мутация FGFR2) или ахондроплазия (мутация FGFR3).

Регенерация и заживление ран

ФРФ, особенно FGF2, стимулируют пролиферацию фибробластов, кератиноцитов и эндотелиальных клеток, ускоряя заживление кожных ран, ожогов и язв. FGF2 также индуцирует ангиогенез — образование новых кровеносных сосудов, что необходимо для доставки кислорода и питательных веществ к повреждённым тканям.

Метаболизм и гомеостаз

Эндокринные ФРФ (FGF19, FGF21, FGF23) регулируют обмен веществ:

• FGF19 (у человека) и FGF15 (у мышей) контролируют синтез жёлчных кислот в печени.
• FGF21 участвует в адаптации к голоданию, стимулируя окисление жирных кислот и кетогенез. В клинических исследованиях FGF21 изучается как потенциальное средство для лечения ожирения и диабета 2 типа.
• FGF23 регулирует фосфатный обмен в почках и синтез витамина D. Избыток FGF23 вызывает гипофосфатемию, а дефицит — гиперфосфатемию.

Нервная система

FGF2 и FGF8 поддерживают нейрогенез в гиппокампе и субвентрикулярной зоне мозга взрослых. ФРФ также участвуют в регенерации периферических нервов после повреждения.

Роль в патологии

Онкология

Аберрантная активация сигнального пути ФРФ часто наблюдается при раке. Мутации и амплификации генов FGFR (например, FGFR1 при раке лёгкого, FGFR2 при раке желудка, FGFR3 при раке мочевого пузыря) приводят к неконтролируемой пролиферации клеток. Повышенная экспрессия FGF2 и FGF19 ассоциирована с ангиогенезом и метастазированием. Ингибиторы FGFR (например, эрдафитиниб, пемазитиниб) применяются в терапии некоторых видов рака.

Сердечно-сосудистые заболевания

FGF23, продуцируемый в костях, при хронической болезни почек накапливается в крови и способствует гипертрофии левого желудочка сердца. Высокий уровень FGF23 является независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности.

Скелетные нарушения

Мутации в генах FGFR3 вызывают ахондроплазию (наиболее частую форму карликовости), а мутации FGFR2 — синдромы Крузона и Аперта, характеризующиеся краниосиностозом и деформациями черепа.

Метаболические расстройства

Дисрегуляция FGF21 и FGF19 связана с ожирением, неалкогольной жировой болезнью печени и сахарным диабетом 2 типа. В то же время FGF21 обладает потенциальными терапевтическими свойствами: его аналоги (например, пегбелфермин) проходят клинические испытания для лечения метаболического синдрома.

Применение в медицине

Рекомбинантные ФРФ

• FGF2 (бекаплермин) — зарегистрирован в США и Европе для лечения диабетических язв стопы. Препарат наносят в виде геля на раневую поверхность.
• FGF7 (палифермин) — используется для профилактики и лечения мукозита (воспаления слизистой оболочки) у пациентов, получающих химиотерапию или лучевую терапию.
• FGF18 (сприфермин) — исследуется для стимуляции регенерации хряща при остеоартрите.

Ингибиторы FGFR

Несколько малых молекул, блокирующих активность FGFR, одобрены для лечения онкологических заболеваний:

• Эрдафитиниб (Балверса) — ингибитор FGFR1–4, применяется при холангиокарциноме с мутациями FGFR2.
• Пемазитиниб — ингибитор FGFR1–3, используется при миелопролиферативных новообразованиях.
• Инфигратиниб — ингибитор FGFR1–3, показан при метастатическом раке мочевого пузыря.

Генная терапия

В экспериментальных моделях введение генов FGF2 или FGF4 с помощью вирусных векторов ускоряет заживление ран и улучшает функцию миокарда после инфаркта. Однако клиническое применение ограничено риском онкогенности.

Исследования и перспективы

Активно изучается роль ФРФ в старении: снижение уровня FGF21 в крови связано с возрастными изменениями метаболизма. Разрабатываются аналоги FGF21 с улучшенной фармакокинетикой для лечения ожирения. В области регенеративной медицины ФРФ используются для создания тканеинженерных конструкций — например, скаффолдов с иммобилизованным FGF2 для восстановления костной ткани. Также ведутся поиски биомаркеров на основе ФРФ для ранней диагностики рака и сердечно-сосудистых заболеваний.

Источники

• Ornitz D.M., Itoh N. The Fibroblast Growth Factor signaling pathway // Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology. — 2015. — Vol. 4, № 3. — P. 215–266.
• Beenken A., Mohammadi M. The FGF family: biology, pathophysiology and therapy // Nature Reviews Drug Discovery. — 2009. — Vol. 8, № 3. — P. 235–253.
• Turner N., Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer // Nature Reviews Cancer. — 2010. — Vol. 10, № 2. — P. 116–129.
• Katoh M. Therapeutics targeting FGF signaling network in human diseases // Trends in Pharmacological Sciences. — 2016. — Vol. 37, № 12. — P. 1081–1096.
• Goetz R., Mohammadi M. Exploring mechanisms of FGF signalling through the lens of structural biology // Nature Reviews Molecular Cell Biology. — 2013. — Vol. 14, № 3. — P. 166–180.