Эрдафитиниб

Эрдафитиниб — это противоопухолевый лекарственный препарат, низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), применяемый для лечения некоторых видов немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) с определёнными мутациями в гене EGFR. Относится к группе таргетных (направленных) препаратов.

История

Эрдафитиниб был разработан японской фармацевтической компанией Takeda Pharmaceutical Company. Препарат проходил клинические испытания под кодовым названием ASP8273. В 2019 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило эрдафитиниб для лечения взрослых пациентов с местнораспространённым или метастатическим НМРЛ с делециями в экзоне 19 или мутацией L858R в экзоне 21 гена EGFR. В России препарат зарегистрирован в 2020 году.

Механизм действия

Эрдафитиниб является необратимым ингибитором тирозинкиназной активности EGFR. В отличие от обратимых ингибиторов первого поколения (гефитиниб, эрлотиниб), он образует ковалентную связь с цистеином-797 в АТФ-связывающем кармане рецептора, что приводит к необратимому подавлению сигнального пути EGFR. Это позволяет преодолевать резистентность, вызванную мутацией T790M, которая часто развивается после терапии ингибиторами первого поколения. Эрдафитиниб также подавляет активность других мутантных форм EGFR, включая делеции в экзоне 19 и мутацию L858R.

Фармакокинетика

Препарат принимается внутрь в виде таблеток. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4–6 часов после приёма. Период полувыведения составляет около 17 часов. Метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Выводится преимущественно с калом (около 80%) и в меньшей степени с мочой.

Показания к применению

Эрдафитиниб показан для лечения:

• Местнораспространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого с активирующими мутациями EGFR (делеции в экзоне 19 или мутация L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов.
• НМРЛ с мутацией T790M, развившейся на фоне терапии ингибиторами EGFR первого поколения (гефитиниб, эрлотиниб).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к эрдафитинибу или любому из вспомогательных веществ.
• Беременность и период грудного вскармливания (препарат обладает тератогенным действием).
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Интерстициальное заболевание лёгких в анамнезе (повышает риск развития пневмонита).

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 40 мг (одна таблетка) один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. При необходимости коррекция дозы проводится в зависимости от выраженности нежелательных явлений.

Нежелательные явления

Наиболее частые побочные эффекты (частота >20%):

• Диарея (до 50% пациентов, в том числе тяжёлая — 3–4 степени).
• Сыпь (акнеформная сыпь, сухость кожи, зуд).
• Стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта).
• Повышение уровня амилазы и липазы (возможен панкреатит).
• Снижение аппетита, тошнота, рвота.
• Утомляемость, слабость.
• Периферические отёки.

Серьёзные нежелательные реакции:

• Интерстициальное заболевание лёгких (пневмонит) — частота около 1–2%, может быть фатальным.
• Гепатотоксичность (повышение трансаминаз, редко — печёночная недостаточность).
• Удлинение интервала QT на ЭКГ (повышает риск аритмий).
• Тромбоцитопения, анемия.

Лекарственное взаимодействие

Эрдафитиниб метаболизируется через CYP3A4, поэтому его концентрация может изменяться при одновременном приёме с ингибиторами (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, грейпфрутовый сок) или индукторами (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный) этого фермента. Препарат также может повышать концентрацию субстратов P-гликопротеина (например, дигоксин, дабигатран).

Эффективность

Клинические исследования (например, фаза III ARCHER 1050) показали, что эрдафитиниб превосходит гефитиниб по выживаемости без прогрессирования (медиана 14,7 месяцев против 9,2 месяцев) и общей выживаемости (медиана 34,1 месяца против 27,0 месяцев) у пациентов с НМРЛ с активирующими мутациями EGFR. При мутации T790M эффективность препарата также высока: частота объективного ответа составляет около 60–70%.

Особые указания

• Перед началом лечения необходимо подтверждение наличия мутации EGFR (включая T790M) методом молекулярно-генетического тестирования.
• Во время терапии рекомендуется регулярный контроль функции печени, уровня амилазы/липазы, ЭКГ.
• При развитии симптомов интерстициального заболевания лёгких (кашель, одышка, лихорадка) препарат следует немедленно отменить и провести диагностику.
• Женщинам детородного возраста необходимо использовать надёжную контрацепцию во время лечения и в течение 2 месяцев после его окончания.

Сравнение с другими ингибиторами EGFR

Эрдафитиниб относится к ингибиторам EGFR третьего поколения, наряду с осимертинибом (Tagrisso) и лазартинибом (Lazcluze). По сравнению с осимертинибом, эрдафитиниб имеет несколько иной профиль безопасности (более высокая частота диареи и стоматита, но меньшая — сыпи) и сопоставимую эффективность. В отличие от ингибиторов первого поколения, эрдафитиниб активен в отношении мутации T790M и обладает меньшей способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, что ограничивает его эффективность при метастазах в головной мозг.

Статус в России

В Российской Федерации эрдафитиниб зарегистрирован и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для лечения онкологических заболеваний. Применяется в рамках стандартов медицинской помощи при немелкоклеточном раке лёгкого.

Источники

• Инструкция по медицинскому применению препарата Эрдафитиниб (МНН: эрдафитиниб), регистрационное удостоверение ЛП-006213.
• Клинические рекомендации «Немелкоклеточный рак лёгкого» (Минздрав РФ, 2024).
• Mok T.S., Cheng Y., Zhou X., et al. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations // Journal of Clinical Oncology. — 2018. — Vol. 36, № 22. — P. 2244–2250.
• Ramalingam S.S., Vansteenkiste J., Planchard D., et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC // New England Journal of Medicine. — 2020. — Vol. 382, № 1. — P. 41–50.
• FDA. Prescribing Information for Erdaftinib (ASP8273). — 2019.