Фатальная семейная бессонница¶

Фатальная семейная бессонница (ФСБ, англ. Fatal Familial Insomnia, FFI) — это редкое наследственное прионное заболевание нервной системы, характеризующееся прогрессирующей и неуклонной утратой способности к сну, вегетативными нарушениями и последующей гибелью пациента. Относится к группе трансмиссивных губкообразных энцефалопатий, вызываемых аномальным накоплением патологического прионного белка (PrPSc) в тканях головного мозга, преимущественно в таламусе.

¶История открытия

Заболевание впервые описано итальянским неврологом Элио Лугарези (Elio Lugaresi) и его коллегами в 1986 году. Исследователи наблюдали семью из Италии, в которой несколько поколений страдали от прогрессирующей бессонницы, заканчивавшейся летальным исходом. В 1992 году была установлена генетическая природа болезни: мутация в гене PRNP, кодирующем прионный белок. Впоследствии случаи фатальной семейной бессонницы были выявлены в различных странах мира, включая Россию, Германию, США, Японию и Австралию.

¶Этиология и патогенез

¶Генетическая основа

Фатальная семейная бессонница наследуется по аутосомно-доминантному типу. Причиной является точечная мутация в 178-м кодоне гена PRNP, расположенного на коротком плече 20-й хромосомы (20p13). В результате замены аспарагиновой кислоты на аспарагин (D178N) синтезируется аномальный прионный белок. Для развития ФСБ необходима также определённая комбинация полиморфизмов в 129-м кодоне (метионин/валин). У пациентов с ФСБ в 129-м кодоне обычно обнаруживается метионин (Met129), что отличает её от другой прионной болезни — наследственной болезни Крейтцфельдта-Якоба, при которой в том же 178-м кодоне мутация сочетается с валином (Val129).

¶Прионный механизм

Прионный белок (PrP) в норме присутствует в клетках организма, особенно в нейронах. При мутации D178N его конформация изменяется: из альфа-спиральной формы (PrPC) он переходит в бета-складчатую (PrPSc). Патологический белок обладает способностью выступать в роли матрицы, превращая нормальные молекулы PrPC в аномальные. Этот процесс лавинообразно нарастает, приводя к накоплению нерастворимых агрегатов PrPSc в цитоплазме нейронов. В отличие от других прионных болезней, при ФСБ наибольшее поражение наблюдается в таламусе — структуре, отвечающей за регуляцию сна, бодрствования и вегетативных функций. Накопление прионов вызывает гибель нейронов, глиоз (разрастание глиальных клеток) и образование мелких вакуолей, что придаёт ткани мозга губкообразный вид.

¶Клиническая картина

¶Стадии заболевания

Течение фатальной семейной бессонницы подразделяют на четыре стадии, хотя их границы могут быть размытыми.

1. Первая стадия (продромальная). Длится от нескольких недель до нескольких месяцев. Характеризуется нарастающей бессонницей, которая не поддаётся стандартным снотворным препаратам. Пациенты жалуются на трудности с засыпанием, частые пробуждения, сокращение общей продолжительности сна. Одновременно появляются вегетативные симптомы: тахикардия, гипергидроз (повышенная потливость), артериальная гипертензия, запоры, импотенция у мужчин. Наблюдается повышенная тревожность, раздражительность, снижение концентрации внимания.

1. Вторая стадия. Бессонница становится тотальной: пациент практически полностью лишается сна. Сон, если и наступает, представляет собой короткие эпизоды, напоминающие дремоту, с отсутствием нормальной структуры (исчезают фазы медленного и быстрого сна). Нарастают вегетативные расстройства: возникают эпизоды гипертермии (повышение температуры тела), учащённое дыхание, нестабильность артериального давления. Появляются двигательные нарушения: миоклонус (внезапные подёргивания мышц), атаксия (нарушение координации), дизартрия (нарушение речи). У некоторых пациентов развиваются зрительные и слуховые галлюцинации.

1. Третья стадия. Полное отсутствие сна. Больной находится в состоянии постоянного бодрствования, напоминающего онейроидный синдром (сновидения наяву). Нарастает кахексия (истощение). Вегетативные нарушения усиливаются: развивается тахипноэ (частое дыхание), гипертермия достигает 38–39 °C. Двигательные расстройства прогрессируют: больной теряет способность самостоятельно ходить, сидеть, удерживать голову. Появляются дистонические позы и ригидность мышц.

1. Терминальная стадия. Пациент впадает в состояние акинетического мутизма (полная неподвижность и отсутствие речи при сохранении открытых глаз). Сознание может быть спутанным, но электроэнцефалография (ЭЭГ) не регистрирует нормальных циклов сна. Смерть наступает от присоединившейся инфекции (пневмония, сепсис), полиорганной недостаточности или остановки дыхания. Средняя продолжительность жизни от появления первых симптомов до смерти составляет от 7 до 36 месяцев, чаще всего — около 12–18 месяцев.

¶Отличия от спорадической фатальной бессонницы

Существует спорадическая форма фатальной бессонницы (sFI), которая не связана с наследственной мутацией. Её симптомы практически идентичны ФСБ, но заболевание возникает спорадически, без семейного анамнеза. Диагностика sFI затруднена, так как требует исключения всех других причин деменции и бессонницы.

¶Диагностика

Диагностика фатальной семейной бессонницы основывается на клинической картине, данных инструментальных исследований и молекулярно-генетическом анализе.

¶Клинический осмотр и анамнез

Врач оценивает характер бессонницы (резистентность к снотворным), наличие вегетативных симптомов, двигательных нарушений и семейный анамнез (наличие подобных случаев у родственников).

¶Инструментальные методы

• Полисомнография: выявляет резкое сокращение общей продолжительности сна, отсутствие или дезорганизацию фаз медленного и быстрого сна, снижение сонных веретён и К-комплексов.
• Электроэнцефалография (ЭЭГ): на ранних стадиях может быть нормальной; на поздних — регистрируется диффузное замедление фоновой активности, отсутствие циклических паттернов сна.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: в стандартных режимах часто не выявляет изменений. В режиме диффузионно-взвешенной томографии (DWI) может наблюдаться гиперинтенсивный сигнал в таламусе, особенно в его медиальных отделах. Однако этот признак не является специфичным.
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой (18F-FDG): демонстрирует выраженное снижение метаболизма глюкозы в таламусе, что является одним из наиболее характерных признаков ФСБ.
• Анализ цереброспинальной жидкости (ликвора): может обнаруживать повышение уровня белка 14-3-3 и тау-белка, однако эти маркеры неспецифичны и встречаются при других нейродегенеративных заболеваниях. В последние годы разрабатываются методы выявления патологического прионного белка (PrPSc) в ликворе с помощью технологии RT-QuIC (Real-Time Quaking-Induced Conversion), что позволяет повысить точность диагностики.

¶Генетическое тестирование

Золотым стандартом диагностики ФСБ является секвенирование гена PRNP. Обнаружение мутации D178N в сочетании с метионином в 129-м кодоне (Met129) подтверждает диагноз. Генетическое тестирование также позволяет выявить бессимптомных носителей мутации среди родственников пациента.

¶Лечение и прогноз

На сегодняшний день не существует эффективного лечения, способного остановить или замедлить прогрессирование фатальной семейной бессонницы. Терапия носит исключительно паллиативный характер и направлена на облегчение симптомов.

• Снотворные препараты: бензодиазепины, Z-гипнотики (золпидем, зопиклон) и мелатонин неэффективны или дают лишь кратковременный минимальный эффект на ранних стадиях.
• Симптоматическая терапия: для купирования вегетативных кризов применяют бета-блокаторы (пропранолол), для уменьшения тревоги и галлюцинаций — нейролептики (кветиапин, рисперидон). Для облегчения двигательных нарушений — миорелаксанты и противопаркинсонические средства.
• Экспериментальные подходы: в лабораторных условиях изучаются различные стратегии, включая ингибиторы агрегации прионов (например, пентазан полисульфат), антисмысловые олигонуклеотиды, подавляющие синтез PrPC, и иммунотерапию (антитела к патологическому приону). Однако ни один из этих методов не прошёл клинических испытаний на людях.

Прогноз при ФСБ неблагоприятный. Заболевание неизбежно приводит к смерти в течение 1–3 лет. Летальный исход наступает в результате инфекционных осложнений (пневмония, сепсис) или полиорганной недостаточности.

¶Эпидемиология

Фатальная семейная бессонница является крайне редким заболеванием. Её точная распространённость неизвестна, но оценивается как менее 1 случая на 10 миллионов населения. В мире описано не более нескольких сотен семей с подтверждённой мутацией D178N. Наибольшее число случаев зарегистрировано в Италии, Германии, США, Японии и Австралии. В России также выявлены единичные семейные случаи. Спорадическая форма (sFI) встречается ещё реже.

¶Интересные факты

• Фатальная семейная бессонница является одним из немногих заболеваний, при котором пациент полностью утрачивает способность спать, но при этом сохраняет сознание до самых поздних стадий.
• Заболевание послужило прототипом для описания «прионной бессонницы» в научно-фантастическом романе Майкла Крайтона «Сфера» (1987) и в фильме «Бессонница» (2002, режиссёр Кристофер Нолан), хотя в последнем речь идёт о психологической драме, а не о прионной болезни.
• В 2018 году в журнале New England Journal of Medicine был описан случай успешного применения экспериментального препарата — антисмыслового олигонуклеотида IONIS-PRNP-LRx — у пациента с болезнью Крейтцфельдта-Якоба, что даёт надежду на разработку аналогичных подходов для ФСБ.

¶Источники

• Lugaresi, E., Medori, R., Montagna, P., et al. (1986). Fatal familial insomnia and dysautonomia with selective degeneration of thalamic nuclei. New England Journal of Medicine, 315(16), 997–1003.
• Medori, R., Tritschler, H. J., LeBlanc, A., et al. (1992). Fatal familial insomnia, a prion disease with a mutation at codon 178 of the prion protein gene. New England Journal of Medicine, 326(7), 444–449.
• Gambetti, P., Parchi, P., & Chen, S. G. (2003). Fatal familial insomnia and familial Creutzfeldt-Jakob disease. Prion Biology and Diseases, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 681–706.
• Montagna, P. (2005). Fatal familial insomnia: a model disease for the study of sleep and consciousness. Sleep Medicine Reviews, 9(5), 339–350.
• Krasnianski, A., Bartl, M., Sanchez Juan, P. J., et al. (2008). Fatal familial insomnia: clinical features and early identification. Annals of Neurology, 63(4), 419–427.
• Prusiner, S. B. (2013). Biology and genetics of prions causing neurodegeneration. Annual Review of Genetics, 47, 601–623.
• Mastrianni, J. A. (2010). The genetics of prion diseases. Genetics in Medicine, 12(4), 187–195.
• Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). (2020). Прионные болезни. Информационный бюллетень.