Фавипиравир

Фавипиравир — это противовирусный лекарственный препарат, производное пиразинкарбоновой кислоты, ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы. Первоначально разработан в Японии компанией Toyama Chemical (дочернее предприятие Fujifilm Holdings) для лечения гриппа, устойчивого к существующим препаратам, и впоследствии получил широкое применение в качестве средства экстренной терапии при тяжёлых вирусных инфекциях, включая COVID-19, а также в ветеринарии. В России препарат зарегистрирован под торговыми наименованиями «Авифавир», «Коронавир», «Арепливир» и другими.

История создания

Разработка фавипиравира началась в конце 1990-х годов в Японии. В 2002 году компания Toyama Chemical синтезировала соединение T-705, которое проявило активность против вируса гриппа A, включая штаммы, устойчивые к осельтамивиру и занамивиру. В 2014 году препарат был одобрен в Японии для лечения гриппа при условии, что его применение ограничивается случаями, когда другие противовирусные средства неэффективны или не могут быть использованы. Это решение было принято на фоне опасений по поводу возможной тератогенности (способности вызывать пороки развития плода).

В 2016 году фавипиравир изучался как потенциальное средство против вируса Эбола, однако его эффективность в клинических испытаниях оказалась ограниченной. В 2020 году, в связи с пандемией COVID-19, препарат был перепрофилирован для лечения коронавирусной инфекции. В России он был зарегистрирован в мае 2020 года как «Авифавир» (совместная разработка РФПИ и компании «ХимРар»). В дальнейшем появились другие дженерики.

Механизм действия

Фавипиравир является пролекарством. В клетках организма он подвергается фосфорилированию до активной формы — фавипиравира рибофуранозил-5’-трифосфата (T-705-RTP). Это соединение конкурентно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу вирусов, которая необходима для репликации вирусной РНК. В отличие от многих других противовирусных препаратов, фавипиравир действует на этапе элонгации цепи, вызывая летальные мутации в вирусном геноме (так называемый «мутагенез ошибок»). Это приводит к остановке репликации вируса.

Ключевая особенность механизма — широкий спектр действия: фавипиравир активен против РНК-содержащих вирусов разных семейств, включая ортомиксовирусы (грипп), флавивирусы (лихорадка денге, Западного Нила), филовирусы (Эбола), коронавирусы (SARS-CoV-2, MERS-CoV) и другие.

Фармакокинетика

После приёма внутрь фавипиравир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа. Препарат метаболизируется в печени с участием альдегидоксидазы и ксантиноксидазы, а также частично выводится почками в неизменённом виде. Период полувыведения составляет около 5–7 часов, что требует двукратного приёма в сутки (каждые 12 часов). Важно, что фавипиравир не является субстратом или ингибитором основных изоферментов цитохрома P450, что снижает риск лекарственных взаимодействий, однако его метаболизм может быть нарушен при приёме ингибиторов ксантиноксидазы (например, аллопуринола).

Применение в медицине

Грипп

Основное зарегистрированное показание — лечение гриппа, вызванного вирусами типов A и B, в том числе штаммами, устойчивыми к ингибиторам нейраминидазы (осельтамивир, занамивир). В Японии препарат назначается только при тяжёлом течении гриппа или при эпидемиях, вызванных устойчивыми штаммами, из-за риска тератогенности.

COVID-19

В 2020–2021 годах фавипиравир широко применялся в России, Индии, Китае и ряде других стран для лечения COVID-19 лёгкой и средней степени тяжести. Клинические исследования показали, что препарат способен сокращать продолжительность вирусной нагрузки и время до клинического улучшения, особенно при раннем начале терапии (в первые 5 дней от появления симптомов). Однако крупные рандомизированные контролируемые испытания (например, российское исследование «Коронавир-Эпидемия») продемонстрировали умеренную эффективность, а Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) не рекомендовала фавипиравир для рутинного лечения COVID-19 из-за недостаточности доказательств. В России препарат включён во временные методические рекомендации Минздрава по лечению COVID-19, но с оговорками.

Другие инфекции

Фавипиравир изучался при лихорадке Эбола, лихорадке денге, жёлтой лихорадке, хантавирусной инфекции и других арбовирусных заболеваниях. В большинстве случаев эффективность не была подтверждена в крупных исследованиях. В ветеринарии препарат используется для лечения чумы плотоядных и других вирусных инфекций у собак и кошек.

Противопоказания и побочные эффекты

Основные противопоказания:

• Беременность и период грудного вскармливания (препарат обладает доказанной тератогенностью в экспериментах на животных).
• Детский возраст до 18 лет (безопасность не установлена; в Японии допускается применение у детей с 12 лет при тяжёлом гриппе).
• Тяжёлая печёночная или почечная недостаточность.
• Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Наиболее частые побочные эффекты:

• Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита.
• Со стороны крови: повышение уровня мочевой кислоты в крови (гиперурикемия), что может спровоцировать подагру; снижение числа нейтрофилов (нейтропения).
• Со стороны печени: повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ).
• Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

В связи с риском гиперурикемии рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови во время лечения.

Резистентность

Формирование устойчивости вирусов к фавипиравиру происходит редко, что связано с его мутагенным механизмом действия. Однако в лабораторных условиях были получены мутанты вируса гриппа с пониженной чувствительностью к препарату (например, мутации в гене полимеразы PA). В клинической практике случаи резистентности единичны, но их частота может возрасти при широком и неконтролируемом применении.

Правовой статус и регулирование

В России фавипиравир входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) с 2021 года. Он отпускается по рецепту врача. В 2020 году, в разгар пандемии, правительство РФ разрешило временное обращение препарата без регистрации в рамках особого порядка. В настоящее время все торговые наименования зарегистрированы в установленном порядке.

В Японии препарат (торговое название «Авиган») одобрен для лечения гриппа, но его применение строго ограничено: врачи обязаны исключить беременность у пациенток репродуктивного возраста и предупредить о необходимости контрацепции в течение 7 дней после приёма последней дозы. В США и странах Европейского союза фавипиравир не одобрен для медицинского применения из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности. В Китае он одобрен для лечения COVID-19 в 2020 году.

Интересные факты

• Фавипиравир был впервые синтезирован в рамках программы по созданию средств защиты от биологического оружия — предполагалось, что он может быть эффективен против вирусов, которые могут быть использованы в качестве биологических агентов.
• В 2020 году, в связи с дефицитом препарата в Японии, правительство страны приняло решение о накоплении стратегического запаса фавипиравира на случай новой пандемии гриппа.
• Препарат неэффективен против ДНК-содержащих вирусов (например, герпесвирусов, аденовирусов), так как механизм его действия специфичен для РНК-зависимой РНК-полимеразы, отсутствующей у ДНК-вирусов.

Источники

• Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections // Pharmacology & Therapeutics. — 2020. — Vol. 209. — P. 107512.
• Furuta Y., Komeno T., Nakamura T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase // Proceedings of the Japan Academy, Series B. — 2017. — Vol. 93, No. 7. — P. 449–463.
• Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 15 (22.02.2022). — Минздрав России.
• Государственный реестр лекарственных средств. — Минздрав России, 2023.
• Инструкция по медицинскому применению препарата «Авифавир» (ЛП-006247). — 2020.