Фаза III клинических исследований

Фаза III клинических исследований — это третий этап доклинического и клинического изучения нового лекарственного средства, медицинской технологии или метода лечения, проводимый на больших группах пациентов (от нескольких сотен до нескольких тысяч человек) для окончательного подтверждения его эффективности, безопасности и выявления редких побочных эффектов перед регистрацией и широким внедрением в медицинскую практику.

Цели и задачи

Основная цель фазы III — предоставить убедительные доказательства того, что исследуемый препарат или метод имеет клинически значимое преимущество перед существующими стандартами терапии или плацебо. В отличие от фазы II, где изучается дозозависимость и предварительная эффективность, фаза III направлена на:

• Подтверждение терапевтической эффективности в реальных условиях, близких к клинической практике.
• Оценку профиля безопасности на большой выборке, что позволяет выявить относительно редкие (с частотой 1:1000–1:10000) нежелательные явления.
• Сравнение с текущим стандартом лечения (активным контролем) или плацебо, если этически допустимо.
• Сбор данных для регистрационного досье (например, для подачи заявки в Министерство здравоохранения РФ, FDA, EMA).

Дизайн и методология

Фаза III, как правило, организуется по принципу рандомизированного контролируемого исследования (РКИ). Ключевые элементы дизайна:

Рандомизация

Участники случайным образом распределяются в экспериментальную группу (получающую исследуемый препарат) и контрольную группу (получающую плацебо или стандартное лечение). Это минимизирует систематические ошибки, связанные с распределением пациентов.

Ослепление

• Двойное слепое исследование: ни пациент, ни лечащий врач, ни исследователь, оценивающий результаты, не знают, какое лечение получает конкретный участник. Это устраняет субъективные искажения.
• Тройное слепое исследование: дополнительно скрывается информация от спонсора и статистика.
• В некоторых случаях (например, при хирургических вмешательствах) ослепление может быть невозможным, тогда применяются открытые или частично ослеплённые дизайны.

Контрольная группа

• Плацебо-контроль: используется, если этически допустимо (например, при лёгких заболеваниях, где нет эффективного лечения).
• Активный контроль: сравнение с уже зарегистрированным и одобренным препаратом (стандартом терапии).
• Исторический контроль: редко, используется при редких заболеваниях, когда невозможно набрать контрольную группу.

Конечные точки

Заранее определённые критерии оценки эффективности (первичные и вторичные конечные точки). Например:

• Первичная: выживаемость без прогрессирования (для онкологии), снижение уровня глюкозы (для диабета), частота ремиссии (для аутоиммунных заболеваний).
• Вторичная: общая выживаемость, качество жизни, частота обострений.

Виды фазы III

По масштабу и целям выделяют несколько подтипов:

• Фаза IIIa (пилотная): проводится до начала масштабного исследования, обычно на 200–500 пациентах, для уточнения дизайна, доз и критериев включения.
• Фаза IIIb (расширенная): проводится после регистрации препарата, но до его широкого внедрения, для сбора дополнительных данных по безопасности, эффективности в подгруппах, взаимодействию с другими лекарствами.
• Фаза IIIc (постмаркетинговая): фактически является частью фазы IV, но иногда выделяется отдельно как продолжение наблюдения за пациентами, получавшими препарат в рамках фазы III.

Продолжительность и стоимость

Средняя продолжительность фазы III составляет от 2 до 7 лет, в зависимости от заболевания, сложности набора пациентов и длительности наблюдения. Для хронических заболеваний (например, ревматоидный артрит, сахарный диабет) может потребоваться 3–5 лет, для онкологических — 2–4 года, для редких болезней — до 7–10 лет.

Стоимость фазы III — самая высокая среди всех этапов клинических исследований. По данным отчётов Tufts Center for the Study of Drug Development (2014–2020), средняя стоимость одной фазы III для нового химического соединения составляет от 20 до 100 миллионов долларов США, а для биологических препаратов — до 200–300 миллионов. Эти расходы включают оплату труда исследователей, лабораторные анализы, закупку препарата, логистику, страхование пациентов и административные издержки.

Регуляторные требования

В России проведение фазы III регулируется Федеральным законом № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (статья 38) и приказами Министерства здравоохранения РФ. Исследование должно быть одобрено:

• Министерством здравоохранения РФ (выдаётся разрешение на проведение клинического исследования).
• Этическим комитетом при медицинской организации, где проводится исследование.
• Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) — для контроля качества.

Для международных многоцентровых исследований (когда препарат тестируется одновременно в нескольких странах) требуется соответствие стандартам ICH GCP (Международный совет по гармонизации — Надлежащая клиническая практика). В РФ обязательна регистрация исследования в Едином государственном реестре клинических исследований (ЕГРКИ).

Примеры

• Вакцина «Спутник V» (Гам-КОВИД-Вак): фаза III проводилась в 2020–2021 годах на более чем 30 000 добровольцев в России, Беларуси, ОАЭ, Индии и других странах. Результаты показали эффективность 91,6% против COVID-19.
• Препарат «Ксарелто» (ривароксабан): фаза III (исследование ROCKET AF) включала 14 264 пациента с фибрилляцией предсердий, показала не меньшую эффективность в профилактике инсульта по сравнению с варфарином при более низком риске внутричерепных кровоизлияний.
• Иммунотерапия «Китруда» (пембролизумаб): фаза III (KEYNOTE-024) на 305 пациентах с немелкоклеточным раком лёгкого показала увеличение выживаемости без прогрессирования с 6 до 10,3 месяцев по сравнению с химиотерапией.

Критика и ограничения

Несмотря на высокую доказательную ценность, фаза III имеет ряд недостатков:

• Высокая стоимость ограничивает доступность исследований для небольших компаний и редких заболеваний.
• Длительность задерживает внедрение новых методов лечения.
• Ограниченная внешняя валидность: строгие критерии включения (возраст, отсутствие сопутствующих заболеваний, определённая стадия болезни) приводят к тому, что результаты могут не полностью отражать реальную популяцию пациентов.
• Этические проблемы: использование плацебо при наличии эффективного лечения может быть недопустимо; необходимость информированного согласия и мониторинга безопасности.
• Риск неудачи: около 30–40% препаратов, прошедших фазу II, не достигают первичных конечных точек в фазе III и не получают регистрацию.

Перспективы развития

В последние годы наблюдается тенденция к адаптивным дизайнам фазы III, которые позволяют изменять параметры исследования (например, дозу, критерии включения) по ходу его проведения без потери статистической достоверности. Также развиваются прагматические исследования, более приближенные к реальной клинической практике, и «умные» исследования с использованием электронных медицинских карт и телемедицины.

Источники

1. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ред. от 02.07.2021).
2. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 19.02.2016 № 107н «Об утверждении порядка проведения клинических исследований лекарственных препаратов».
3. ICH E8 (R1) — General Considerations for Clinical Studies (2021).
4. Tufts Center for the Study of Drug Development. Cost of Developing a New Drug (2014, 2020).
5. FDA Guidance for Industry: Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics (2019).
6. Logunov D.Y., et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. The Lancet, 2021; 397(10275): 671–681.
7. Patel M.R., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. New England Journal of Medicine, 2011; 365(10): 883–891.
8. Reck M., et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine, 2016; 375(19): 1823–1833.