Гепарин натрия как антикоагулянт¶

Гепарин натрия — антикоагулянт прямого действия, представляющий собой натриевую соль сульфатированного гликозаминогликана, получаемого из тканей животных. Препарат подавляет свёртывание крови, активируя антитромбин III, и применяется для профилактики и лечения тромбозов, тромбоэмболий, а также в лабораторной практике и при экстракорпоральных методах лечения. Выпускается в виде раствора для инъекций, входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Химическая природа и происхождение

Гепарин относится к классу гликозаминогликанов — линейных полисахаридов, построенных из чередующихся остатков уроновой кислоты и глюкозамина, несущих сульфатные группы. Молекула имеет сильный отрицательный заряд, что определяет её способность связываться с белками плазмы. Молекулярная масса вещества варьирует в широких пределах — от нескольких тысяч до десятков тысяч дальтон, поэтому гепарин представляет собой не индивидуальное соединение, а смесь фракций.

Впервые гепарин был выделен в 1916 году американским студентом-медиком Джеем Маклином из печени собаки, что и дало название (от греческого «hepar» — печень). В 1930-х годах канадские исследователи разработали методы очистки препарата, после чего он вошёл в клиническую практику. В России промышленное производство гепарина было налажено в середине XX века.

Сырьём для получения служат слизистая оболочка кишечника свиней, лёгкие крупного рогатого скота и другие ткани. Существует также синтетический аналог — фондапаринукс натрия, и низкомолекулярные гепарины, получаемые химической или ферментативной деполимеризацией.

¶Механизм действия

Основной механизм связан с активацией антитромбина III — естественного ингибитора факторов свёртывания. Гепарин связывается с антитромбином, вызывая изменение его конформации, что в десятки и сотни раз ускоряет инактивацию тромбина (фактора IIa) и фактора Xa. В результате блокируются ключевые этапы коагуляционного каскада.

Различают две активности препарата:

• анти-IIa — связана с подавлением тромбина, требует более длинных полисахаридных цепей;
• анти-Xa — сохраняется у коротких фрагментов, что лежит в основе действия низкомолекулярных гепаринов.

Помимо антикоагулянтного эффекта, гепарин влияет на липидный обмен, подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток, обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, связывает гистамин и некоторые ферменты.

¶Показания к применению

Гепарин натрия применяется в следующих основных ситуациях:

Препарат вводят внутривенно, внутримышечно или подкожно. При внутривенном пути действие наступает практически сразу, но длится недолго; подкожное введение обеспечивает более продолжительный эффект. Дозу подбирают индивидуально, ориентируясь на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частым осложнением является кровотечение — от небольших гематом до тяжёлых внутренних кровоизлияний. Специфическим побочным действием считается гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), при которой образуются антитела к комплексу гепарина с тромбоцитарным фактором 4. Парадоксально, но ГИТ проявляется не кровотечениями, а новыми тромбозами, поэтому требует немедленной отмены препарата.

Возможны также аллергические реакции, остеопороз при длительном применении, повышение уровня трансаминаз, гипокалиемия, алопеция.

Противопоказания включают:

• активные кровотечения и геморрагические диатезы;
• недавние травмы и оперативные вмешательства с высоким риском кровотечения;
• внутричерепные кровоизлияния;
• тяжёлую печёночную и почечную недостаточность;
• язвенную болезнь в стадии обострения;
• индивидуальную непереносимость.

При передозировке используют антагонист — протамина сульфат, который нейтрализует гепарин, образуя неактивный комплекс.

¶Низкомолекулярные гепарины

В конце XX века были созданы низкомолекулярные гепарины — надропарин, эноксапарин, дальтепарин и другие. Они обладают рядом преимуществ: более предсказуемый эффект, меньшая частота ГИТ, возможность введения один-два раза в сутки без постоянного лабораторного контроля. Их применяют для профилактики тромбозов в хирургии, ортопедии, при беременности. В России зарегистрированы как оригинальные, так и воспроизведённые препараты.

¶Хранение и особенности применения

Раствор гепарина натрия хранят в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C. Препарат несовместим в одном шприце с рядом лекарств — антибиотиками, витаминами, некоторыми растворами, что требует отдельных инъекций. При беременности применение возможно по жизненным показаниям под контролем врача; в период лактации препарат в молоко практически не проникает.

Гепарин широко используется в лабораторной диагностике: пробирки с гепарином применяют для забора крови при исследовании газов крови и электролитов. В косметологии и физиотерапии встречаются мази и гели с гепарином, однако их системное действие минимально.

¶Значение

Гепарин натрия остаётся одним из базовых антикоагулянтов в клинической практике на протяжении более восьмидесяти лет. Его открытие положило начало целому направлению антитромботической терапии, а создание низкомолекулярных производных расширило возможности профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. Препарат включён в стандарты оказания медицинской помощи при инфаркте миокарда, тромбоэмболии лёгочной артерии и ряде других состояний, а также входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Российской Федерации.

Источники: Государственный реестр лекарственных средств; инструкции по медицинскому применению гепарина натрия; руководства по клинической фармакологии; перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.