Гепатотоксичность парацетамола и передозировка¶

Парацетамол (ацетаминофен) — одно из наиболее распространённых в мире лекарственных средств, обладающее жаропонижающим и обезболивающим действием. При соблюдении терапевтических доз (для взрослых — до 4 г в сутки) препарат считается безопасным, однако превышение рекомендуемой дозировки приводит к тяжёлому поражению печени — гепатотоксичности, которая является одной из ведущих причин острой печёночной недостаточности в развитых странах.

¶Механизм гепатотоксичности

Метаболизм парацетамола происходит преимущественно в печени. Около 90–95 % дозы связывается с глюкуроновой и серной кислотами, образуя нетоксичные метаболиты, которые выводятся почками. Оставшиеся 5–10 % окисляются системой цитохрома P450 (главным образом изоформой CYP2E1) с образованием высокореактивного промежуточного соединения — N-ацетил-п-бензохинонимина (NAPQI).

В терапевтических дозах NAPQI быстро обезвреживается глутатионом. При передозировке запасы глутатиона истощаются, и свободный NAPQI ковалентно связывается с белками митохондрий гепатоцитов. Это запускает каскад оксидативного стресса, нарушение функции митохондрий и, в конечном счёте, некроз клеток печени. Поражение носит центрилобулярный характер, поскольку именно в этой зоне максимальна активность CYP2E1.

¶Токсическая доза и факторы риска

Гепатотоксическая доза для взрослого человека составляет 10–15 г (150 мг/кг) при однократном приёме. Для детей порог ниже — около 150 мг/кг. Тяжесть поражения зависит не только от количества принятого препарата, но и от ряда факторов:

• Хроническое употребление алкоголя — индуцирует CYP2E1 и снижает запасы глутатиона.
• Заболевания печени (стеатоз, гепатит).
• Приём лекарств, индуцирующих CYP2E1 (рифампицин, фенобарбитал, противоэпилептические средства).
• Голодание и недоедание — уменьшают запасы глутатиона.
• Пожилой возраст — снижение компенсаторных возможностей печени.

¶Клиническая картина

Симптоматика передозировки парацетамола проходит четыре стадии:

• I стадия (0–24 часа): тошнота, рвота, бледность, потливость. Лабораторные показатели могут оставаться в норме.
• II стадия (24–72 часа): клиническое улучшение, но начинают расти уровни АЛТ, АСТ и билирубина. Может появиться боль в правом подреберье.
• III стадия (72–96 часов): пик токсичности — желтуха, коагулопатия, гипогликемия, энцефалопатия. Развивается острая печёночная недостаточность.
• IV стадия (4–14 дней): либо выздоровление (при адекватном лечении), либо прогрессирование полиорганной недостаточности и летальный исход.

¶Диагностика

Диагноз ставится на основании анамнеза (приём парацетамола в дозе ≥10 г) и лабораторных данных. Ключевой маркер — уровень парацетамола в плазме крови, который оценивается по номограмме Румака-Мэтью (не ранее 4 часов после приёма). Значения выше линии обработки указывают на высокий риск гепатотоксичности и необходимость введения антидота. Дополнительно оцениваются АЛТ, АСТ, МНО, креатинин и pH крови.

¶Лечение

Основной антидот — N-ацетилцистеин (АЦЦ). Механизм его действия включает восстановление запасов глутатиона, прямое связывание NAPQI и антиоксидантный эффект. АЦЦ наиболее эффективен при введении в первые 8–10 часов после передозировки; позднее его применение также снижает летальность, но в меньшей степени. Схема введения — внутривенная (по протоколу, например, 150 мг/кг за 15 минут, затем 50 мг/кг за 4 часа и 100 мг/кг за 16 часов) или пероральная (140 мг/кг, затем по 70 мг/кг каждые 4 часа). Дополнительно проводят инфузионную терапию, коррекцию гипогликемии и коагулопатии. При неэффективности консервативной терапии и развитии печёночной недостаточности показана трансплантация печени.

¶Прогноз и профилактика

Прогноз благоприятен при раннем обращении (до 8 часов) и адекватном лечении: летальность составляет менее 1 %. При позднем начале терапии или массивной передозировке смертность возрастает до 20–30 %.

Профилактика включает строгое соблюдение дозировок (не более 4 г/сутки для взрослых), учёт парацетамола в составе комбинированных препаратов (от простуды, мигрени), а также ограничение употребления алкоголя на фоне терапии. В ряде стран (США, Великобритания) введены ограничения на отпуск упаковок парацетамола и обязательная маркировка о риске поражения печени.

¶Источники

• Руководство по гепатологии: острая печёночная недостаточность / под ред. В. Т. Ивашкина.
• Клинические рекомендации по диагностике и лечению отравлений парацетамолом (Минздрав РФ).
• Prescott L. F. Paracetamol (Acetaminophen): A Critical Bibliographic Review. — Taylor & Francis, 1996.
• Rumack B. H., Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity // Pediatrics. — 1975. — Vol. 55, № 6.