Иммунодепрессанты и их применение¶

Иммунодепрессанты (иммуносупрессоры) — класс лекарственных средств, подавляющих или ослабляющих работу иммунной системы. Их применяют при аутоиммунных заболеваниях, аллергиях, в трансплантологии для профилактики отторжения пересаженных органов и тканей, а также при лечении ряда опухолевых и гематологических заболеваний. Действие препаратов основано на угнетении отдельных звеньев иммунного ответа — пролиферации лимфоцитов, синтеза антител, активности Т-хелперов или процессов воспаления.

¶История

Первые шаги к целенаправленному подавлению иммунитета были сделаны в середине XX века. В 1949 году американские исследователи Филип Хенч и Эдвард Кендалл показали эффективность глюкокортикоидов (кортизона) при ревматоидном артрите, за что позже были удостоены Нобелевской премии. В 1950-х годах для подавления отторжения при пересадках начали применять азатиоприн и антилимфоцитарный глобулин. В 1970-х годах был выделен циклоспорин — природное соединение из гриба Tolypocladium inflatum, которое произвело революцию в трансплантологии. Дальнейшее развитие связано с появлением таргетных препаратов — такролимуса, микофенолата мофетила, а затем и биологических агентов (моноклональных антител).

¶Классификация

Иммунодепрессанты различаются по механизму действия, происхождению и избирательности. Основные группы:

• Глюкокортикостероиды — преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон. Обладают широким противовоспалительным и иммуносупрессивным действием.
• Цитостатики — азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид, микофенолата мофетил. Угнетают деление клеток, в том числе лимфоцитов.
• Ингибиторы кальциневрина — циклоспорин, такролимус. Блокируют активацию Т-лимфоцитов.
• Ингибиторы mTOR — сиролимус, эверолимус. Тормозят пролиферацию клеток.
• Биологические препараты — моноклональные антитела (базиликсимаб, ритуксимаб) и fusion-белки. Действуют точечно на конкретные молекулы-мишени.

По избирательности выделяют неселективные средства (глюкокортикоиды, цитостатики) и селективные, влияющие на отдельные звенья иммунного ответа.

¶Механизм действия

В основе действия большинства иммунодепрессантов лежит блокировка передачи сигнала внутри лимфоцитов или подавление синтеза нуклеиновых кислот. Циклоспорин и такролимус связываются с внутриклеточными белками (циклофилином и FKBP соответственно) и ингибируют кальциневрин — фермент, необходимый для активации гена интерлейкина-2, ключевого фактора роста Т-клеток. Цитостатики нарушают репликацию ДНК, что особенно чувствительно для быстро делящихся лимфоцитов. Глюкокортикоиды подавляют транскрипцию провоспалительных генов и уменьшают число циркулирующих лимфоцитов.

¶Применение

¶Трансплантология

Иммунодепрессанты — обязательный компонент сопровождения реципиентов после пересадки почки, печени, сердца, лёгких и костного мозга. Обычно используют комбинацию из двух-трёх препаратов разных групп, чтобы снизить дозу каждого и уменьшить токсичность.

¶Аутоиммунные заболевания

Препараты применяют при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, рассеянном склерозе, болезни Крона, неспецифическом язвенном колите, псориазе, тяжёлых формах бронхиальной астмы.

¶Аллергология и гематология

Иммуносупрессия показана при тяжёлых аллергических реакциях, аутоиммунных цитопениях, гемолитической анемии, а также при некоторых видах опухолей крови.

¶Побочные эффекты и риски

Главный риск иммуносупрессии — снижение сопротивляемости инфекциям: бактериальным, вирусным, грибковым. Часто развиваются цитомегаловирусная и герпетическая инфекции, туберкулёз, пневмоцистная пневмония. Возрастает вероятность злокачественных новообразований, особенно лимфом. Возможны нефротоксичность (циклоспорин), гепатотоксичность, угнетение кроветворения, гипергликемия, остеопороз, артериальная гипертензия. Требуется регулярный лабораторный контроль концентрации препаратов в крови.

¶Значение в медицине

Иммунодепрессанты сделали возможной успешную пересадку органов — без них трансплантация была бы обречена на отторжение. Они изменили течение тяжёлых аутоиммунных болезней, ранее приводивших к инвалидности. Развитие таргетных и биологических препаратов позволило повысить избирательность и снизить системные побочные эффекты. В России эти средства входят в перечни жизненно необходимых лекарств и применяются в специализированных центрах трансплантации и ревматологии.

¶Критика и ограничения

Основные претензии связаны с узким терапевтическим окном: слишком низкая доза ведёт к отторжению или обострению, слишком высокая — к инфекциям и токсичности. Длительный приём требует пожизненного наблюдения. Кроме того, часть препаратов дорога и доступна не всем пациентам.

Источники: материалы по клинической фармакологии, руководства по трансплантологии, справочники лекарственных средств, публикации по иммунологии.