Эверолимус

Эверолимус — это лекарственное средство, иммунодепрессант и противоопухолевый препарат из группы ингибиторов mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). Представляет собой производное сиролимуса (рапамицина), отличающееся от него наличием гидроксиэтильной группы, что улучшает фармакокинетические свойства. Применяется в трансплантологии для профилактики отторжения органов, а также в онкологии для лечения некоторых видов рака и в терапии редких генетических заболеваний.

История

Эверолимус был разработан швейцарской фармацевтической компанией Novartis. В 2003 году препарат получил первое одобрение в Европейском союзе для профилактики отторжения почечного трансплантата. В 2006 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило эверолимус для этой же цели. В последующие годы показания были расширены: в 2009 году — для лечения распространённого рака почки, в 2010 году — для лечения субапендимальной гигантоклеточной астроцитомы (SEGA) при туберозном склерозе, в 2011 году — для лечения прогрессирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, в 2012 году — для лечения гормон-рецептор-положительного рака молочной железы в комбинации с экземестаном. В России эверолимус зарегистрирован и применяется с 2008 года.

Механизм действия

Эверолимус является селективным ингибитором mTOR, который представляет собой серин/треониновую протеинкиназу, регулирующую клеточный рост, пролиферацию, метаболизм и ангиогенез. mTOR функционирует в составе двух комплексов: mTORC1 и mTORC2. Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP12, образуя комплекс, который ингибирует активность mTORC1. Это приводит к блокировке передачи сигналов от факторов роста, подавлению синтеза белка и остановке клеточного цикла в фазе G1. В результате снижается пролиферация активированных Т-лимфоцитов (при иммуносупрессии) и замедляется рост опухолевых клеток.

Фармакокинетика

После приёма внутрь эверолимус быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа. Биодоступность составляет около 30%. Приём пищи с высоким содержанием жиров снижает всасывание. Препарат метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4, выводится преимущественно с калом (около 80%) и в меньшей степени с мочой. Период полувыведения составляет около 30 часов. Фармакокинетика может изменяться при нарушении функции печени.

Показания к применению

В трансплантологии

• Профилактика отторжения почечного и сердечного трансплантатов у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском. Обычно применяется в комбинации с циклоспорином (в сниженных дозах) и глюкокортикостероидами.
• Профилактика отторжения печёночного трансплантата (ограниченные данные).

В онкологии

• Распространённый почечно-клеточный рак (после неудачи терапии ингибиторами тирозинкиназы или анти-VEGF-антителами).
• Гормон-рецептор-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы экземестаном (у женщин в постменопаузе).
• Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта и лёгких (нефункционирующие).
• Субапендимальная гигантоклеточная астроцитома (SEGA) при туберозном склерозе (у пациентов, не подлежащих хирургическому лечению).

При редких заболеваниях

• Туберозный склероз (комплекс) — для лечения почечной ангиомиолипомы, не требующей немедленного хирургического вмешательства.
• Лимфангиолейомиоматоз (LAM) — редкое заболевание лёгких, поражающее преимущественно женщин.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к эверолимусу, сиролимусу или любому вспомогательному веществу.
• Тяжёлые нарушения функции печени (класс C по Чайлд-Пью).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст (для некоторых показаний — до 1 года, для других — до 18 лет, в зависимости от страны и утверждённых инструкций).

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты (встречаются более чем у 10% пациентов) включают:

• Инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые) — вследствие иммуносупрессии.
• Стоматит (язвы в полости рта), диарея, тошнота, снижение аппетита.
• Кожная сыпь, акнеподобные высыпания, сухость кожи.
• Отёки (периферические, периорбитальные).
• Артериальная гипертензия.
• Повышение уровня глюкозы, холестерина и триглицеридов в крови.
• Снижение уровня гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов.
• Повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ).
• Интерстициальное заболевание лёгких (неинфекционный пневмонит) — редкое, но потенциально серьёзное осложнение.

Лекарственные взаимодействия

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина. Ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир, грейпфрутовый сок) повышают концентрацию эверолимуса в крови, что может привести к токсичности. Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) снижают его концентрацию, уменьшая эффективность. Следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4 без коррекции дозы.

Формы выпуска и дозирование

Эверолимус выпускается в виде таблеток для приёма внутрь (2,5 мг, 5 мг, 10 мг) и диспергируемых таблеток (для приготовления суспензии) в дозировках 2 мг, 3 мг, 5 мг. Доза подбирается индивидуально в зависимости от показания, функции почек и печени, а также переносимости. При трансплантации начальная доза обычно составляет 0,75–1,5 мг два раза в сутки, в онкологии — 10 мг один раз в сутки. Терапевтический лекарственный мониторинг (контроль концентрации в крови) рекомендуется для пациентов с трансплантатами.

Особые указания

• Перед началом терапии и во время лечения необходим контроль функции почек, печени, уровня глюкозы и липидов крови.
• Вакцинация живыми вакцинами противопоказана на фоне приёма эверолимуса.
• Женщинам детородного возраста следует использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение 8 недель после его завершения.
• При развитии интерстициального заболевания лёгких может потребоваться временная отмена или снижение дозы препарата.

Источники

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эверолимус (Афинитор, Серткан, Эверолимус-Тева) — Государственный реестр лекарственных средств РФ.
2. European Medicines Agency (EMA) — Summary of Product Characteristics for Everolimus (Afinitor, Votubia).
3. U.S. Food and Drug Administration (FDA) — Prescribing Information for Afinitor (everolimus).
4. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial // The Lancet. — 2008.
5. Baselga J., Campone M., Piccart M. et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer // New England Journal of Medicine. — 2012.
6. Bissler J.J., Kingswood J.C., Radzikowska E. et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial // The Lancet. — 2013.