Сиролимус

Сиролимус (также известный как рапамицин) — это макролидное соединение с иммуносупрессивными и противоопухолевыми свойствами, природный продукт, продуцируемый бактерией Streptomyces hygroscopicus. Относится к классу ингибиторов mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). Сиролимус применяется в трансплантологии для предотвращения отторжения органов, а также в онкологии для лечения некоторых видов рака. Впервые выделен в 1970-х годах из почвенных образцов, собранных на острове Пасхи (Рапа-Нуи, откуда и происходит название).

История

Сиролимус был открыт в 1975 году канадскими исследователями из компании Ayerst (позже вошедшей в состав Wyeth) в ходе программы скрининга почвенных микроорганизмов на наличие антибиотиков. Образец почвы был взят на острове Пасхи (Рапа-Нуи). Первоначально соединение проявило противогрибковую активность, однако в 1977 году было обнаружено его мощное иммуносупрессивное действие. В 1989 году был идентифицирован молекулярный механизм действия — ингибирование mTOR.

В 1999 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило сиролимус для профилактики отторжения почечного трансплантата. В 2003 году было одобрено покрытие стентов сиролимусом для предотвращения рестеноза после чрескожного коронарного вмешательства. В 2007 году FDA одобрило применение сиролимуса для лечения лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ) — редкого заболевания лёгких. В России сиролимус зарегистрирован и применяется в клинической практике.

Механизм действия

Сиролимус образует комплекс с иммунофилином FKBP12 (FK506-связывающий белок 12). Этот комплекс связывается с mTORC1 (mTOR complex 1) — ключевым регулятором клеточного роста, пролиферации и метаболизма. Ингибирование mTORC1 приводит к:

• Блокаде перехода клеток из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.
• Подавлению активации Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов.
• Снижению продукции цитокинов (в частности, интерлейкина-2).
• Угнетению ангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов) за счёт снижения экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

В отличие от ингибиторов кальциневрина (циклоспорин, такролимус), сиролимус не влияет на продукцию интерлейкина-2 на ранних этапах, а блокирует передачу сигнала от рецептора интерлейкина-2, что обеспечивает иной профиль иммуносупрессии.

Применение в медицине

Трансплантология

Сиролимус используется в качестве иммуносупрессивного средства для профилактики отторжения почечного трансплантата у взрослых пациентов. Обычно применяется в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, либо в схемах без ингибиторов кальциневрина. Применение сиролимуса позволяет снизить нефротоксичность, связанную с циклоспорином, и уменьшить частоту острого отторжения. Также исследуется его применение при трансплантации печени, сердца и поджелудочной железы.

Онкология

Сиролимус и его аналоги (эверолимус, темсиролимус) применяются в лечении некоторых злокачественных новообразований. В России сиролимус зарегистрирован для лечения:

• Почечно-клеточного рака (при неэффективности других методов).
• Лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ) — редкого заболевания, связанного с мутациями в генах TSC1/TSC2.
• Субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (СЭГА) при туберозном склерозе.

Интервенционная кардиология

Сиролимус используется в качестве покрытия для коронарных стентов. Стенты с сиролимусом (рапамицин-элюирующие стенты) снижают риск рестеноза (повторного сужения сосуда) после ангиопластики. Первое поколение таких стентов (Cypher) было одобрено FDA в 2003 году. В настоящее время используются стенты с сиролимусом второго и третьего поколения, в том числе с биорезорбируемыми полимерами.

Другие области

Исследуется применение сиролимуса при:

• Аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, ревматоидный артрит).
• Нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона) — в экспериментальных моделях показано замедление нейродегенерации.
• Геронтологии — сиролимус продлевает жизнь лабораторным животным (мышам, дрозофилам, нематодам), что делает его объектом исследований в области замедления старения. Клинические испытания на людях пока не завершены.

Побочные эффекты

Сиролимус имеет характерный профиль побочных эффектов, отличающийся от других иммуносупрессантов. Наиболее частые:

• Метаболические: гиперлипидемия (повышение уровня холестерина и триглицеридов), гипергликемия.
• Гематологические: тромбоцитопения, лейкопения, анемия.
• Желудочно-кишечные: диарея, тошнота, стоматит (язвы в полости рта).
• Дерматологические: акнеподобная сыпь, отёки, замедленное заживление ран.
• Лёгочные: интерстициальный пневмонит (редко, но серьёзно).
• Почечные: протеинурия, нефротоксичность (при комбинации с ингибиторами кальциневрина).

Фармакокинетика

Сиролимус принимается внутрь в виде таблеток или раствора. Биодоступность составляет около 15%, значительно варьирует в зависимости от приёма пищи (жирная пища повышает всасывание). Максимальная концентрация в крови достигается через 1–2 часа. Период полувыведения — 57–63 часа. Метаболизируется в печени через CYP3A4, поэтому взаимодействует с препаратами, влияющими на этот фермент (например, кетоконазол, эритромицин, рифампицин). Выводится преимущественно с калом.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к сиролимусу или другим макролидам.
• Тяжёлые неконтролируемые инфекции.
• Беременность и период грудного вскармливания (тератогенность в экспериментах на животных).
• Тяжёлая печёночная недостаточность.

Лекарственные взаимодействия

Сиролимус является субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, верапамил, грейпфрутовый сок) повышают его концентрацию в крови. Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный) снижают его концентрацию. Комбинация с ингибиторами кальциневрина (циклоспорин, такролимус) может усиливать нефротоксичность.

Формы выпуска

• Таблетки: 0,5 мг, 1 мг, 2 мг.
• Раствор для приёма внутрь: 1 мг/мл.
• Раствор для инфузий (в некоторых странах, для онкологических показаний).
• Стенты с лекарственным покрытием (медицинские изделия).

Интересные факты

• Название «рапамицин» происходит от острова Пасхи (Рапа-Нуи) и суффикса «-мицин», характерного для антибиотиков из Streptomyces.
• Сиролимус является одним из наиболее изученных геропротекторов (веществ, замедляющих старение) в экспериментальной биологии.
• В 2009 году было обнаружено, что сиролимус подавляет репликацию вируса SARS-CoV-2 in vitro, однако клинические исследования не подтвердили его эффективность при COVID-19.
• В России сиролимус включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

Источники

• Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС) Минздрава РФ.
• Инструкция по медицинскому применению препарата «Рапамицин» (сиролимус).
• Sehgal, S. N. (2003). Sirolimus: its discovery, biological properties, and mechanism of action. Transplantation Proceedings, 35(3), 7S-14S.
• Li, J., Kim, S. G., & Blenis, J. (2014). Rapamycin: one drug, many effects. Cell Metabolism, 19(3), 373-379.
• Клинические рекомендации по трансплантации почки (Россия, 2020).
• FDA Prescribing Information for Rapamune (sirolimus).