Клопидогрель — антиагрегантное лекарственное средство¶

Клопидогрель — лекарственное средство из группы антиагрегантов (ингибиторов агрегации тромбоцитов), применяемое для профилактики тромботических осложнений при ишемической болезни сердца, инсульте и периферических артериальных заболеваниях. Относится к производным тиенопиридина. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). В России зарегистрированы как оригинальный препарат «Плавикс» (Sanofi), так и многочисленные дженерики.

¶Фармакологическое действие

Клопидогрель необратимо блокирует P2Y12-подтип рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) на поверхности тромбоцитов. В результате подавляется активация гликопротеинового комплекса IIb/IIIa и снижается способность тромбоцитов к агрегации. Антиагрегантный эффект развивается через 2 часа после приёма внутрь и сохраняется в течение всего жизненного цикла тромбоцита (7–10 суток), поскольку блокада необратима.

Клопидогрель является пролекарством: в неизменённой форме он фармакологической активностью практически не обладает. Активный метаболит образуется в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450 — прежде всего CYP2C19, а также CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Это определяет значимость лекарственных взаимодействий и генетических полиморфизмов при его применении.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь клопидогрель быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность активного метаболита составляет около 50 %, однако системная экспозиция препарата зависит от скорости метаболизма в кишечной стенке и печени. Период полувыведения неизменённого вещества — около 8 часов, активного метаболита — около 30 минут. Выводится почками (около 50 %) и через кишечник.

¶Показания к применению

Основные клинические показания включают:

• профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (в том числе в острый период), ишемическим инсультом или подтверждённым заболеванием периферических артерий;
• профилактика повторного инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с острой коронарной недостаточностью;
• в комбинации с ацетилсалициловой кислотой — у пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (НСТ-ИМС) и с подъёмом сегмента ST (СТ-ИМС), включая случаи проведения чрескожного коронарного вмешательства и аортокоронарного шунтирования;
• профилактика тромбоза коронарных стентов после установки стентов с лекарственным покрытием.

¶Дозировки и способ применения

Стандартная доза для большинства показаний — 75 мг один раз в сутки независимо от приёма пищи. При остром коронарном синдроме в первые часы может назначаться нагрузочная доза — 300–600 мг однократно, после чего переходят на поддерживающую дозу 75 мг/сут. Продолжительность курса определяется клинической ситуацией и может составлять от нескольких месяцев до пожизненного приёма.

¶Побочные эффекты

Наиболее значимое нежелательное действие — повышение риска кровотечений: носовых, желудочно-кишечных, подкожных и послеоперационных. К другим побочным реакциям относятся диарея, боль в животе, диспепсия, кожная сыпь, зуд, кровоизлияния в месте инъекции, нейтропения (редко — агранулоцитоз), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (крайне редко).

¶Противопоказания

Абсолютные противопоказания включают:

• повышенную чувствительность к клопидогрелю или другим производным тиенопиридина;
• тяжёлую печёночную недостаточность;
• острые кровотечения (например, язвенное кровотечение в острой фазе);
• период беременности и грудного вскармливания;
• возраст до 15 лет (для большинства показаний).

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку активный метаболит образуется при участии CYP2C19, ингибиторы этого изофермента (омепразол, эзомепразол и ряд других ингибиторов протонного насоса, флуконазол, флуоксетин, циметидин, флувоксамин) могут снижать антиагрегантный эффект клопидогреля. Совместный приём с ацетилсалициловой кислотой усиливает антиагрегантное действие и повышает риск кровотечений, что в ряде клинических ситуаций является терапевтически оправданным. Не рекомендуется сочетание с варфарином из-за риска кровотечений. Активные метаболиты и клопидогрель конкурируют за связывание с гликопротеиновым IIb/IIIa, поэтому одновременное применение с абциксимабом, эптифибатидом или тирофибаном требует осторожности.

¶Генетический полиморфизм CYP2C19

У части пациентов (по различным оценкам, до 2–15 % европейской популяции и до 12–20 % в азиатских популяциях) отмечаются сниженные функциональные аллели гена CYP2C19, что приводит к замедленному образованию активного метаболита и ослаблению антиагрегантного ответа. Фармакогенетическое тестирование на полиморфизмы CYP2C19 рекомендовано рядом клинических руководств перед назначением клопидогреля, особенно при высоком риске тромботических событий.

¶Клопидогрель и тикагрелор

В клинических исследованиях (в частности, в исследовании PLATO) тикагрелор — обратимый ингибитор P2Y12-рецепторов — показал некоторое преимущество по сравнению с клопидогрелем у пациентов с острым коронарным синдромом, однако сопровождался большим числом кровотечений и одышки. Клопидогрель остаётся препаратом выбора при необходимости длительной терапии, при высоком риске кровотечений и у пациентов, получающих ингибиторы протонного насоса, не взаимодействующие с CYP2C19 (пантопразол).

¶История

Клопидогрель был синтезирован французской компанией Sanofi (в то время — Sanofi-Synthélabo) в 1980-х годах. В 1986 году получен патент, в 1987 году начались первые клинические исследования. В 1997 году препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) под торговым названием Plavix. Клопидогрель стал одним из самых продаваемых препаратов в мире: к 2010 году мировые продажи Plavix превышали 9 млрд долларов США в год. После истечения патентной защиты в 2012 году на рынок вышли многочисленные дженерики, что существенно снизило стоимость терапии.

¶Источники

• Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации.
• Инструкция по медицинскому применению препарата Плавикс (клопидогрель).
• Рекомендации ESC по ведению пациентов с острым коронарным синдромом.
• Материалы клинического исследования PLATO (NEJM, 2009).
• Монографии по фармакологии антиагрегантов (ГРЛС, справочники ВОЗ).