Флуконазол

Флуконазол — это синтетическое противогрибковое средство (антимикотик) из класса триазолов, применяемое для лечения и профилактики грибковых инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами. Обладает широким спектром действия, высокой биодоступностью при пероральном приёме и способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, что делает его одним из наиболее распространённых системных антимикотиков в клинической практике.

История

Флуконазол был разработан в лабораториях компании Pfizer (США) в начале 1980-х годов под руководством химика Ричарда Ричардсона. Первоначально вещество получило обозначение UK-49,858. В 1988 году флуконазол был впервые зарегистрирован в Великобритании, а в 1990 году — одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения кандидозов и криптококкоза. В России препарат активно применяется с середины 1990-х годов. В 2011 году истёк срок патентной защиты оригинального препарата «Дифлюкан» (Pfizer), после чего на рынке появилось множество дженериков.

Химические и физические свойства

Флуконазол (химическое название: 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол) представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок. Молекулярная формула: C₁₃H₁₂F₂N₆O. Молекулярная масса: 306,27 г/моль. Хорошо растворим в воде (около 8 мг/мл) и в спирте, слабо — в органических растворителях. Флуконазол является слабым основанием, его pKa составляет около 2,0. Температура плавления — 138–140 °C.

Механизм действия

Флуконазол ингибирует фермент 14α-деметилазу (CYP51), который участвует в синтезе эргостерола — основного компонента клеточной мембраны грибов. Блокировка этого фермента приводит к накоплению токсичных предшественников стеринов (в первую очередь 14α-метилстеролов) и нарушению проницаемости мембраны, что останавливает рост грибковой клетки (фунгистатический эффект). В отличие от азолов первого поколения, флуконазол обладает высокой селективностью в отношении грибковых CYP450 по сравнению с человеческими ферментами, что снижает риск побочных эффектов, связанных с метаболизмом стероидов у человека.

Фармакокинетика

При пероральном приёме флуконазол быстро и практически полностью (биодоступность >90%) всасывается в желудочно-кишечном тракте. Приём пищи не влияет на абсорбцию. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа. Препарат слабо связывается с белками плазмы (11–12%). Объём распределения приближается к общему объёму жидкости организма. Флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма: в спинномозговую жидкость (концентрация достигает 50–90% от уровня в плазме), в слюну, мокроту, грудное молоко, суставную жидкость, а также в ткани глаз и предстательной железы. Период полувыведения из плазмы составляет около 30 часов (у здоровых взрослых), что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Метаболизируется в печени в незначительной степени (около 10%), основная часть (более 80%) выводится в неизменённом виде почками. При почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

Спектр активности

Флуконазол активен в отношении широкого спектра патогенных грибов, включая:

• Дрожжеподобные грибы рода Candida (в первую очередь C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis; менее активен в отношении C. glabrata и неактивен в отношении C. krusei).
• Криптококки (Cryptococcus neoformans).
• Дерматофиты (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton).
• Возбудители гистоплазмоза (Histoplasma capsulatum).
• Возбудители кокцидиоидоза (Coccidioides immitis).
• Возбудители бластомикоза (Blastomyces dermatitidis).

Неактивен в отношении плесневых грибов (например, Aspergillus spp.), Mucorales, Fusarium и некоторых штаммов Candida с приобретённой резистентностью.

Применение

Показания к применению

Флуконазол применяется для лечения и профилактики следующих грибковых инфекций:

• Кандидозные инфекции: кандидоз слизистых оболочек (молочница полости рта, глотки, пищевода), вагинальный кандидоз, кандидоз кожи и ногтей, инвазивный кандидоз (кандидемия, диссеминированный кандидоз, кандидозный перитонит, эндокардит, менингит).
• Криптококкоз: криптококковый менингит (особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов), лёгочный криптококкоз, криптококкоз кожи и других органов.
• Дерматофитии: микоз стоп, паховый микоз, стригущий лишай.
• Отрубевидный лишай (вызванный Malassezia spp.).
• Глубокие микозы: кокцидиоидоз, гистоплазмоз, бластомикоз (в составе комбинированной терапии).
• Профилактика: у пациентов с иммуносупрессией (после трансплантации органов, при химиотерапии, у ВИЧ-инфицированных с низким уровнем CD4-лимфоцитов), а также для предотвращения рецидивов криптококкового менингита.

Формы выпуска

Флуконазол выпускается в виде:

• Капсул (50, 100, 150, 200 мг).
• Таблеток (50, 100, 150, 200 мг).
• Раствора для внутривенного введения (2 мг/мл во флаконах по 50, 100, 200 мл).
• Порошка для приготовления суспензии для приёма внутрь (для детей).
• Суппозиториев вагинальных (в некоторых странах).

Дозирование

Дозировка зависит от тяжести и локализации инфекции, возраста и массы тела пациента, функции почек. Для взрослых при вагинальном кандидозе обычно назначают однократно 150 мг. При кандидозе слизистых оболочек — 50–100 мг/сут в течение 7–14 дней. При криптококковом менингите — 400 мг в первый день, затем 200–400 мг/сут в течение 6–8 недель. Для детей доза рассчитывается по массе тела (3–12 мг/кг/сут). При почечной недостаточности дозу корректируют в зависимости от клиренса креатинина.

Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к флуконазолу или другим азолам.
• Одновременный приём с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином, эритромицином (риск тяжёлых аритмий).
• Беременность (за исключением случаев, когда польза для матери превышает риск для плода; особенно в I триместре).
• Период грудного вскармливания (с осторожностью, при необходимости — временное прекращение кормления).
• Тяжёлая печёночная недостаточность.

Побочные эффекты

Наиболее частые (частота 1–10%):

• Головная боль, головокружение.
• Тошнота, рвота, диарея, боль в животе.
• Повышение уровня печёночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).
• Кожная сыпь.

Редкие (частота <1%):

• Гепатотоксичность (вплоть до печёночной недостаточности).
• Удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковые аритмии (особенно у пациентов с предрасположенностью).
• Анафилактические реакции, ангионевротический отёк.
• Синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
• Алопеция (обратимая).
• Снижение уровня калия в крови (гипокалиемия).

Лекарственные взаимодействия

Флуконазол является ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 цитохрома P450, что может приводить к повышению концентрации в крови ряда лекарственных средств. Наиболее значимые взаимодействия:

• Варфарин — усиление антикоагулянтного эффекта, риск кровотечений.
• Пероральные гипогликемические средства (производные сульфонилмочевины) — риск гипогликемии.
• Фенитоин — повышение его концентрации.
• Циклоспорин, такролимус, сиролимус — повышение их концентрации, риск нефротоксичности.
• Статины (аторвастатин, симвастатин) — риск миопатии и рабдомиолиза.
• Бензодиазепины (мидазолам, триазолам) — усиление седативного эффекта.
• Рифабутин — повышение риска увеита.
• Гидрохлоротиазид — повышение концентрации флуконазола.

Резистентность

Устойчивость грибов к флуконазолу может развиваться вследствие:

• Мутаций в гене ERG11, кодирующем фермент 14α-деметилазу, что снижает сродство препарата к мишени.
• Активации эффлюксных насосов (белки MDR и CDR), которые выводят препарат из клетки.
• Альтернативных путей синтеза эргостерола.
• Образования биоплёнок (особенно у Candida albicans и Candida parapsilosis), в которых клетки менее чувствительны к антимикотикам.

Наибольшая частота резистентности отмечается у Candida glabrata и Candida krusei (последняя обладает природной устойчивостью). У Candida auris также описаны случаи устойчивости к флуконазолу.

Особые указания

• При длительном применении (более 7 дней) рекомендуется регулярный контроль функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин) и почек (креатинин, клиренс креатинина).
• У пациентов с ВИЧ-инфекцией при лечении криптококкового менингита возможен синдром восстановления иммунитета (воспалительная реакция на фоне повышения CD4-лимфоцитов).
• При появлении сыпи или других признаков аллергии следует прекратить приём препарата.
• У детей первых месяцев жизни (особенно недоношенных) период полувыведения флуконазола может быть значительно удлинён, что требует коррекции режима дозирования.
• При беременности применение возможно только по жизненным показаниям (например, при криптококковом менингите), так как в I триместре описаны случаи врождённых аномалий (в основном краниофациальных и скелетных) при длительном приёме высоких доз.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств РФ. Инструкция по медицинскому применению препарата «Флуконазол».
2. Richardson, K. (1990). The discovery and development of fluconazole. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 25(Suppl. B), 1–8.
3. Pfaller, M. A., & Diekema, D. J. (2007). Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clinical Microbiology Reviews, 20(1), 133–163.
4. Rex, J. H., et al. (2000). Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Clinical Infectious Diseases, 30(4), 662–678.
5. Perfect, J. R., et al. (2010). Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Clinical Infectious Diseases, 50(3), 291–322.
6. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Модельный список основных лекарственных средств (2019).
7. Katzung, B. G., & Trevor, A. J. (2015). Basic and Clinical Pharmacology (13th ed.). McGraw-Hill.
8. Brunton, L. L., et al. (2018). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (13th ed.). McGraw-Hill.