Клозапин — атипичный антипсихотик¶

Клозапин — это атипичный антипсихотический препарат, производное дибензодиазепина, применяющийся преимущественно при резистентной к лечению шизофрении. Относится к числу наиболее эффективных антипсихотиков, однако из-за риска агранулоцитоза допускается к применению только после неудачи терапии другими препаратами этой группы. В России зарегистрирован под торговым наименованием «Клозарил» (Clozaril).

¶Фармакологические свойства

Клозапин обладает сложным рецепторным профилем. Он блокирует дофаминовые D2-рецепторы в мезолимбической системе, что обеспечивает антипсихотическое действие, а также D1-, D4-, D5-рецепторы, серотониновые 5-HT2A-, 5-HT2C-, 5-HT6-рецепторы, альфа-адренергические и мускариновые холинорецепторы. Сродство к D2-рецепторам у клозапина ниже, чем у типичных антипсихотиков, что объясняет низкую частоту экстрапирамидных побочных эффектов.

Препарат обладает также седативным, гипотензивным и антихолинергическим действием. Быстро всасывается после приёма внутрь, максимальная концентрация в крови достигается через 1,5–2,5 часа. Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP1A2, что имеет значение для лекарственных взаимодействий.

¶Показания

Основное показание — шизофрения, резистентная к терапии типичными антипсихотиками (галоперидолом, рисперидоном и другими). Клозапин также применяется при:

• шизофрении с выраженным суицидальным риском;
• шизоаффективных расстройствах;
• психозах при болезни Паркинсона (в низких дозах);
• тяжёлых формах шизофрении с выраженной агрессией.

В ряде стран препарат разрешён и при первых эпизодах психоза, однако в большинстве клинических рекомендаций он остаётся препаратом второй линии.

¶Побочные эффекты

Наиболее серьёзным побочным эффектом клозапина является агранулоцитоз — резкое снижение числа нейтрофильных лейкоцитов, встречающееся примерно у 0,8 % пациентов в первые 6–18 месяцев терапии. Именно этот риск обусловил обязательный контроль картины крови (нейтрофилов) в течение первых 18 недель лечения, а далее — периодически. В России и большинстве стран мира применение препарата возможно только в условиях специализированных психиатрических учреждений с лабораторным контролем.

К другим побочным эффектам относятся:

• седация и сонливость;
• гиперсаливация (усиленное слюноотделение);
• ортостатическая гипотензия и тахикардия;
• набор массы тела, метаболические нарушения;
• эпилептиформные припадки (в дозах выше 600 мг/сут);
• запоры, в редких случаях — кишечная непроходимость.

¶Дозирование

Лечение начинают с малых доз (12,5–25 мг в сутки), постепенно увеличивая до терапевтической — обычно 300–450 мг в сутки. Максимальная доза — до 900 мг в сутки. При достижении устойчивого терапевтического эффекта дозу снижают до минимальной поддерживающей.

¶История

Клозапин синтезирован в 1960-х годах швейцарской компанией Sandoz (ныне Novartis) и впервые поступил на рынок в 1970-х годах. В 1975 году в Финляндии были зафиксированы случаи агранулоцитоза со смертельным исходом, после чего препарат был отозван с рынка ряда стран. В 1989 году после публикации крупного исследования, подтвердившего его превосходство над типичными антипсихотиками при резистентной шизофрении, клозапин был возвращён в клиническую практику — с обязательным контролем крови.

¶Особенности применения

Клозапин несовместим с курением: курение табака индуцирует CYP1A2 и снижает концентрацию препарата в крови, поэтому у пациентов, бросивших курить, может потребоваться коррекция дозы. Одновременный приём с ингибиторами CYP1A2 (например, флуоксетином, ципрофлоксацином) повышает уровень клозапина и риск токсичности.

Препарат противопоказан при тяжёлых нарушениях сердечной проводимости, эпилепсии, тяжёлой печёночной и почечной недостаточности, беременности и лактации.

Источники:

• ГАМС Минздрава России. Клинические рекомендации «Шизофрения».
• Marder S. R., Kane J. M. Clozapine // The New England Journal of Medicine.
• Novartis. Инструкция по медицинскому применению препарата Клозарил.