Глюкуронизация

Глюкуронизация — это биохимический процесс конъюгации (связывания) ксенобиотиков, эндогенных соединений и продуктов метаболизма с глюкуроновой кислотой, протекающий в основном в печени. Является одним из ключевых механизмов биотрансформации (фаза II), направленным на повышение гидрофильности (водорастворимости) и, как следствие, на облегчение выведения токсичных веществ, лекарственных препаратов, гормонов и билирубина из организма с мочой или желчью. Глюкуронизация относится к реакциям конъюгации, в ходе которых к молекуле субстрата присоединяется остаток глюкуроновой кислоты в форме уридиндифосфат-глюкуроновой кислоты (УДФ-ГК, UDP-GA).

Механизм реакции

Глюкуронизация катализируется семейством ферментов — УДФ-глюкуронозилтрансферазами (UGT, от англ. UDP-glucuronosyltransferase). Эти ферменты локализованы в мембране эндоплазматического ретикулума клеток печени, а также в меньшей степени в почках, кишечнике, лёгких и коже.

Процесс включает два основных этапа:

1. Образование активного донора. В цитозоле клетки из глюкозо-1-фосфата и уридинтрифосфата (УТФ) синтезируется УДФ-глюкоза, которая затем окисляется до УДФ-глюкуроновой кислоты (УДФ-ГК). УДФ-ГК является универсальным донором глюкуроновой кислоты.
2. Перенос глюкуроновой кислоты. Фермент UGT распознаёт молекулу-акцептор (субстрат) и переносит на неё остаток глюкуроновой кислоты, образуя β-D-глюкуронид. При этом от УДФ-ГК отщепляется уридиндифосфат (УДФ).

Продукт реакции — глюкуронид — обычно является более полярным и менее токсичным соединением, чем исходный субстрат. Глюкурониды могут быть как О-глюкуронидами (связь через кислород — наиболее распространённый тип), так и N-, S- или C-глюкуронидами.

Субстраты глюкуронизации

Глюкуронизации подвергается широкий спектр соединений, включая:

• Эндогенные вещества: билирубин (продукт распада гема), стероидные гормоны (эстрадиол, тестостерон, прогестерон), тиреоидные гормоны, желчные кислоты, витамин D, нейромедиаторы (серотонин, дофамин).
• Лекарственные препараты: морфин, кодеин, парацетамол (ацетаминофен), нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен, диклофенак), бензодиазепины (лоразепам, оксазепам), статины (аторвастатин), антиретровирусные препараты.
• Ксенобиотики и токсины: многие промышленные химикаты, пестициды, канцерогены (например, бензопирен), компоненты табачного дыма.

Генетика и изоферменты UGT

Семейство генов UGT человека подразделяется на два основных подсемейства: UGT1 и UGT2. Ген UGT1A1, кодирующий изофермент UGT1A1, является критически важным для глюкуронизации билирубина. Полиморфизмы в этом гене связаны с наследственными нарушениями обмена билирубина.

Синдром Жильбера

Наиболее распространённое наследственное заболевание, связанное с глюкуронизацией — синдром Жильбера. Это состояние обусловлено мутацией в промоторной области гена UGT1A1, приводящей к снижению активности фермента UGT1A1 примерно на 30% от нормы. Клинически проявляется периодическим повышением уровня неконъюгированного (непрямого) билирубина в крови, что может вызывать лёгкую желтуху, особенно при стрессе, голодании или инфекциях. Синдром Жильбера считается доброкачественным и не требует лечения, однако может влиять на метаболизм некоторых лекарств (например, иринотекана).

Синдром Криглера — Найяра

Более тяжёлое заболевание, вызванное мутациями в гене UGT1A1, приводящими к полному или почти полному отсутствию активности UGT1A1. Проявляется выраженной неконъюгированной гипербилирубинемией с первых дней жизни и требует интенсивной терапии (фототерапия, плазмаферез, в тяжёлых случаях — трансплантация печени).

Клиническое и фармакологическое значение

1. Детоксикация. Глюкуронизация является основным путём обезвреживания и выведения многих токсинов и лекарств. Например, парацетамол (ацетаминофен) в терапевтических дозах метаболизируется путём глюкуронизации и сульфатации. При передозировке эти пути насыщаются, и токсичный метаболит (N-ацетил-п-бензохинонимин) начинает накапливаться, вызывая повреждение печени.
2. Фармакокинетика. Скорость глюкуронизации определяет период полувыведения (T½) многих лекарств. Индивидуальные различия в активности UGT, обусловленные генетикой, возрастом, полом, приёмом других препаратов (индукция или ингибирование ферментов), могут приводить к значительной вариабельности ответа на терапию.
3. Лекарственные взаимодействия. Некоторые препараты (например, рифампицин, фенобарбитал) являются индукторами UGT, ускоряя глюкуронизацию других лекарств и снижая их эффективность. Другие (например, пробенецид, вальпроевая кислота) — ингибиторами, повышая риск токсичности.
4. Энтерогепатическая циркуляция. Глюкурониды, выделяемые с желчью в кишечник, могут расщепляться бактериальной β-глюкуронидазой, высвобождая исходное соединение, которое затем реабсорбируется. Это может продлевать действие некоторых лекарств (например, морфина) и эндогенных веществ.

Регуляция и факторы влияния

Активность UGT регулируется на нескольких уровнях:

• Генетические факторы: уже упомянутые полиморфизмы генов UGT.
• Возраст: у новорождённых активность UGT1A1 значительно снижена (до 1% от взрослого уровня), что является причиной физиологической желтухи новорождённых. Активность постепенно нарастает к 3-6 месяцам жизни.
• Пол: у женщин активность некоторых изоформ UGT может быть ниже, чем у мужчин, что влияет на метаболизм стероидов и некоторых лекарств.
• Питание и образ жизни: некоторые компоненты пищи (например, флавоноиды грейпфрута, куркумин) могут ингибировать UGT, а алкоголь — индуцировать. Курение также может влиять на активность ферментов.
• Заболевания печени: при циррозе, гепатите, жировой дистрофии печени активность UGT снижается, что приводит к нарушению детоксикации и повышению риска токсичности лекарств.

Интересные факты

• Глюкуронизация — один из немногих метаболических путей, который эволюционно консервативен и встречается у всех позвоночных, а также у многих беспозвоночных, растений и бактерий.
• У некоторых видов животных (например, у кошек) активность UGT1A1 и UGT1A6 крайне низка, что делает их чрезвычайно чувствительными к токсичности парацетамола и фенола.
• Продукты глюкуронизации — глюкурониды — часто являются конечными метаболитами, которые не обладают фармакологической активностью. Однако существуют исключения: например, морфин-6-глюкуронид является более мощным анальгетиком, чем сам морфин.

Источники

1. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th Edition. McGraw-Hill Education, 2017.
2. Harper's Illustrated Biochemistry. 31st Edition. McGraw-Hill Education, 2018.
3. Rang and Dale's Pharmacology. 9th Edition. Elsevier, 2019.
4. Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications. 4th Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
5. Биохимия: Учебник для вузов. Под ред. Е.С. Северина. 5-е издание. ГЭОТАР-Медиа, 2015.
6. Фармакология: Учебник. Под ред. Р.Н. Аляутдина. 5-е издание. ГЭОТАР-Медиа, 2016.
7. Наследственные болезни обмена веществ. Под ред. С.И. Козлова, Е.К. Гинтера. Медицина, 2008.