Микофенолата мофетил — иммуносупрессивный препарат¶

Микофенолата мофетил — синтетическое производное микофеноловой кислоты, применяемое в качестве иммуносупрессивного лекарственного средства. Относится к группе селективных ингибиторов инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) и используется главным образом для профилактики отторжения трансплантированных органов, а также при некоторых аутоиммунных и гематологических заболеваниях. Препарат является пролекарством: в организме он гидролизуется до активного метаболита — микофеноловой кислоты (МФК), которая и обеспечивает терапевтический эффект.

¶История и происхождение

Микофеноловая кислота была впервые выделена в 1893 году итальянским фармакологом Бартоломео Госио из культуры плесневого гриба Penicillium brevicompactum. Долгое время она изучалась как антибиотик, однако из-за слабой антибактериальной активности не нашла применения в этом качестве. Интерес к соединению возрос в 1960–1970-е годы, когда были описаны её иммуносупрессивные, противовирусные, противоопухолевые и противовоспалительные свойства.

В 1980-х годах для улучшения биодоступности был синтезирован морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты — микофенолата мофетил. В 1995 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат для профилактики острого отторжения почечного трансплантата. Позднее он получил регистрацию в России и других странах, в том числе в форме микофенолата натрия — другой соли микофеноловой кислоты с улучшенной переносимостью со стороны желудочно-кишечного тракта.

¶Механизм действия

Микофеноловая кислота является обратимым, неконкурентным и селективным ингибитором фермента ИМФДГ — ключевого звена синтеза гуанозиновых нуклеотидов. Существуют две изоформы фермента: тип I присутствует во всех клетках, тип II — преимущественно в активированных лимфоцитах.

Большинство клеток способны использовать «обходной» путь синтеза гуанина (через гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу), тогда как лимфоциты зависят от основного пути, блокируемого МФК. В результате препарат избирательно подавляет пролиферацию Т- и B-лимфоцитов, не оказывая столь выраженного влияния на другие быстро делящиеся клетки (например, клетки костного мозга и эпителия). Это отличает его от более «грубых» цитостатиков и снижает часть побочных эффектов.

Помимо иммуносупрессии, МФК подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, что связывают с её потенциальной ролью в профилактике хронической дисфункции трансплантата.

¶Показания к применению

Основные показания:

• профилактика острого отторжения аллогенного почечного, печёночного и сердечного трансплантата (в комбинации с глюкокортикоидами и ингибиторами кальциневрина — циклоспорином или такролимусом);
• лечение хронической реакции «трансплантат против хозяина» при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
• терапия некоторых аутоиммунных заболеваний — волчаночного нефрита, миастении, аутоиммунной гемолитической анемии, системной красной волчанки (применение вне официальных инструкций);
• в дерматологии и офтальмологии — при тяжёлых формах псориаза, атопического дерматита, увеита, склеродермии.

В России препарат зарегистрирован под несколькими торговыми наименованиями и выпускается в виде капсул, таблеток, покрытых оболочкой, и порошка для приготовления раствора для инфузий.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь микофенолата мофетил быстро и полностью всасывается и гидролизуется эстеразами до микофеноловой кислоты. Максимальная концентрация МФК в плазме достигается через 1–2 часа. Биодоступность составляет около 94 %. В крови более 97 % МФК связано с альбумином. Метаболизируется преимущественно в печени с образованием глюкуронида МФКГ, который выводится с мочой и желчью; часть глюкуронида подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Период полувыведения активного метаболита — около 16–18 часов.

¶Побочные эффекты и меры предосторожности

Наиболее частые нежелательные реакции:

• со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота, диарея, боли в животе, язвы и кровотечения;
• гематологические — лейкопения, анемия, тромбоцитопения;
• инфекционные осложнения — цитомегаловирусная инфекция, герпес, кандидоз, пневмоцистная пневмония;
• повышение риска лимфопролиферативных заболеваний и некоторых опухолей на фоне длительной иммуносупрессии.

Препарат противопоказан при беременности (обладает тератогенным действием) и в период грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста рекомендуется надёжная контрацепция до и в течение шести недель после окончания терапии. Требуется регулярный контроль общего анализа крови и функции печени. Вакцинация живыми вакцинами во время лечения не допускается.

¶Лекарственные взаимодействия

Основные взаимодействия:

¶Значение в медицине

Микофенолата мофетил стал одним из базовых компонентов современной иммуносупрессивной терапии при трансплантации органов. Его внедрение в 1990-е годы позволило существенно снизить частоту острых кризов отторжения по сравнению со схемами на основе азатиоприна. Селективность действия в отношении лимфоцитов и относительно предсказуемая фармакокинетика сделали препарат стандартом сопровождения после пересадки почки во многих клинических протоколах, в том числе в трансплантологических центрах России.

Источники: инструкции по медицинскому применению препарата; публикации FDA; руководства по клинической трансплантологии; фармакологические справочники.