МЛУ-ТБ¶

МЛУ-ТБ (множественная лекарственная устойчивость туберкулёза, англ. MDR-TB, multidrug-resistant tuberculosis) — это форма туберкулёза, вызываемая штаммами микобактерий Mycobacterium tuberculosis, которые обладают устойчивостью одновременно к двум основным противотуберкулёзным препаратам первого ряда: изониазиду и рифампицину. МЛУ-ТБ представляет собой серьёзную проблему общественного здравоохранения, поскольку требует длительного и дорогостоящего лечения препаратами второго ряда, которые менее эффективны и более токсичны, чем препараты первого ряда.

¶Этиология и патогенез

¶Причины развития устойчивости

Множественная лекарственная устойчивость возникает в результате генетических мутаций в хромосомах микобактерий. Эти мутации происходят спонтанно, но их частота увеличивается под воздействием селективного давления, создаваемого неправильным или неполным лечением туберкулёза. К факторам, способствующим развитию МЛУ-ТБ, относятся:

• Прерывание курса лечения: пациенты прекращают приём препаратов до полного уничтожения бактерий.
• Неадекватные схемы терапии: назначение недостаточных доз, неправильных комбинаций или коротких курсов.
• Некачественные лекарства: использование препаратов с низкой биодоступностью или поддельных средств.
• Нарушение всасывания: у пациентов с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта.
• Реинфекция устойчивым штаммом: заражение от больного с МЛУ-ТБ.

¶Механизмы устойчивости

• Устойчивость к изониазиду: связана с мутациями в гене katG (кодирует каталазу-пероксидазу, активирующую изониазид) или в промоторной области гена inhA (участвует в синтезе миколовых кислот клеточной стенки).
• Устойчивость к рифампицину: в 95% случаев обусловлена мутациями в коротком участке гена rpoB, кодирующего β-субъединицу РНК-полимеразы. Это приводит к снижению аффинности рифампицина к ферменту.

¶Эпидемиология

¶Глобальная ситуация

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2023 году в мире было зарегистрировано около 410 000 случаев МЛУ-ТБ (включая рифампицин-устойчивый туберкулёз, РУ-ТБ). Наибольшее бремя приходится на страны Восточной Европы, Центральной Азии, Южной Африки и Юго-Восточной Азии. Россия входит в число 30 стран с высоким бременем МЛУ-ТБ.

¶Ситуация в России

В Российской Федерации доля МЛУ-ТБ среди впервые выявленных больных туберкулёзом составляет около 25–30%, а среди ранее лечившихся — до 50–60%. Наиболее высокие показатели отмечаются в регионах Сибири, Дальнего Востока и Северного Кавказа. Ведётся активная работа по внедрению новых схем лечения и улучшению диагностики.

¶Классификация

¶По типу устойчивости

• МЛУ-ТБ (MDR-TB): устойчивость к изониазиду и рифампицину.
• ШЛУ-ТБ (широкая лекарственная устойчивость, XDR-TB): устойчивость к изониазиду, рифампицину, любому фторхинолону и хотя бы одному из инъекционных препаратов второго ряда (канамицин, амикацин, капреомицин). В 2021 году ВОЗ пересмотрела определение: ШЛУ-ТБ теперь означает устойчивость к рифампицину и любому фторхинолону.
• Пре-ШЛУ-ТБ: устойчивость к рифампицину и фторхинолонам, но без устойчивости к инъекционным препаратам.

¶По клинической форме

• Лёгочная форма: наиболее распространённая (около 85% случаев).
• Внелёгочная форма: поражение лимфатических узлов, плевры, костей, мочеполовой системы, центральной нервной системы.

¶Диагностика

¶Микробиологические методы

• Микроскопия мазка мокроты: быстрый, но низкочувствительный метод (обнаруживает бактерии только при высокой концентрации).
• Культуральное исследование: «золотой стандарт» — посев на твёрдые (Левенштейна-Йенсена) или жидкие (MGIT) среды. Позволяет определить лекарственную чувствительность, но занимает 2–8 недель.

¶Молекулярно-генетические методы

• GeneXpert MTB/RIF: автоматизированный тест, выявляющий ДНК микобактерий и мутации в гене rpoB, связанные с устойчивостью к рифампицину. Результат — за 2 часа.
• Линейный зондовый анализ (LPA): метод гибридизации, позволяющий выявлять мутации, связанные с устойчивостью к изониазиду, рифампицину, фторхинолонам и инъекционным препаратам.
• Секвенирование нового поколения (NGS): полногеномное секвенирование для выявления всех известных мутаций устойчивости.

¶Иммунологические методы

• Т-SPOT.TB и Квантифероновый тест: выявляют клеточный иммунный ответ на антигены микобактерий, но не позволяют определить лекарственную устойчивость.

¶Лечение

¶Принципы терапии

Лечение МЛУ-ТБ длительное (9–20 месяцев и более) и включает комбинацию из нескольких препаратов второго ряда. Основные принципы:

• Комбинированная терапия: использование не менее 4–5 эффективных препаратов.
• Контролируемый приём: строгий контроль за приёмом каждой дозы (DOT-терапия).
• Индивидуализация схем: подбор препаратов на основе данных о лекарственной чувствительности.

¶Препараты второго ряда

• Фторхинолоны: левофлоксацин, моксифлоксацин.
• Инъекционные препараты: амикацин, капреомицин (в настоящее время вытесняются пероральными препаратами).
• Линезолид: высокоэффективный, но токсичный препарат.
• Бедаквилин: новый препарат, рекомендованный ВОЗ для лечения МЛУ-ТБ.
• Деламанид: ещё один новый препарат, применяемый при устойчивости к фторхинолонам.
• Циклосерин, теризидон, этионамид, протионамид, ПАСК (пара-аминосалициловая кислота).

¶Современные схемы

• Короткие схемы (9–11 месяцев): рекомендованы ВОЗ для пациентов без устойчивости к фторхинолонам и инъекционным препаратам. Включают бедаквилин, левофлоксацин, линезолид, клофазимин и циклосерин.
• Длинные схемы (18–20 месяцев): применяются при ШЛУ-ТБ или непереносимости коротких схем.

¶Хирургическое лечение

Показано при ограниченных формах заболевания (каверны, туберкулёма) и неэффективности медикаментозной терапии. Выполняется резекция поражённого участка лёгкого.

¶Профилактика

¶Инфекционный контроль

• Изоляция больных: госпитализация в специализированные отделения до прекращения бактериовыделения.
• Вентиляция и УФ-облучение: снижение концентрации аэрозольных частиц в помещениях.
• Респираторная защита: использование масок и респираторов (N95) медицинским персоналом.

¶Вакцинация

Вакцина БЦЖ (Bacillus Calmette-Guérin) защищает от тяжёлых форм туберкулёза у детей, но не предотвращает развитие МЛУ-ТБ. Разработка новых вакцин против туберкулёза, в том числе для профилактики МЛУ-ТБ, находится на стадии клинических испытаний.

¶Профилактическое лечение

Для лиц, контактировавших с больными МЛУ-ТБ, рекомендовано профилактическое лечение фторхинолонами (левофлоксацин) в течение 6 месяцев.

¶Прогноз и исходы

Прогноз при МЛУ-ТБ хуже, чем при лекарственно-чувствительном туберкулёзе. Успех лечения (излечение и завершение курса) составляет 60–80% при МЛУ-ТБ и 50–60% при ШЛУ-ТБ. Летальность достигает 15–30% в зависимости от региона и доступности новых препаратов. Основные причины неблагоприятных исходов: поздняя диагностика, неадекватное лечение, сопутствующие заболевания (ВИЧ-инфекция, сахарный диабет), а также социальные факторы (бедность, миграция, алкоголизм).

¶Социально-экономические аспекты

МЛУ-ТБ наносит значительный экономический ущерб из-за длительной нетрудоспособности, высокой стоимости лечения (от 2 000 до 30 000 долларов США на одного пациента) и потери производительности. В России лечение МЛУ-ТБ финансируется в рамках государственных программ, однако остаются проблемы с доступностью новых препаратов и соблюдением режима терапии.

¶Источники

• Всемирная организация здравоохранения. Глобальный доклад по туберкулёзу, 2023.
• Федеральный закон РФ «О предупреждении распространения туберкулёза в Российской Федерации» (№ 77-ФЗ, 2001).
• Клинические рекомендации Минздрава РФ «Туберкулёз у взрослых», 2022.
• К. В. Шаповалов, И. М. Сон, Е. И. Бородулина. Множественная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза: механизмы, диагностика, лечение. — М.: Медицина, 2020.
• WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment — drug-resistant tuberculosis treatment, 2022.