Изониазид¶

Изониазид — это синтетическое противотуберкулёзное лекарственное средство, производное гидразида изоникотиновой кислоты, обладающее бактерицидной активностью в отношении микобактерий туберкулёза (Mycobacterium tuberculosis). Относится к группе гидразидов, является одним из основных препаратов первого ряда в стандартных схемах химиотерапии туберкулёза, входя в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) в Российской Федерации.

¶История

Изониазид был впервые синтезирован в 1951 году в США и Европе практически одновременно. Разработка велась в рамках масштабных программ по поиску эффективных средств против туберкулёза, который в первой половине XX века оставался одной из главных причин смертности. Первые клинические испытания, проведённые в 1952 году, показали высокую эффективность препарата: он значительно снижал бактериальную нагрузку и смертность пациентов. Внедрение изониазида в медицинскую практику произвело революцию в лечении туберкулёза, позволив сократить сроки терапии и перевести заболевание из разряда практически неизлечимых в контролируемые. В СССР изониазид начал применяться с середины 1950-х годов и быстро стал основой противотуберкулёзной терапии.

¶Химические и физические свойства

Изониазид представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, горьковатого вкуса. Хорошо растворим в воде, умеренно — в спирте, практически нерастворим в эфире. Химическая формула: C₆H₇N₃O. Молекулярная масса: 137,14 г/моль. Температура плавления: 171–173 °C. В водных растворах изониазид стабилен, но может разрушаться под действием света и окислителей. Выпускается в виде таблеток, порошка для приготовления растворов для инъекций, а также в виде готовых растворов для внутримышечного и внутривенного введения.

¶Механизм действия

Изониазид является пролекарством: он активируется внутри микобактерии туберкулёза ферментом каталазой-пероксидазой (кодируется геном katG). Активированная форма изониазида ингибирует синтез миколовых кислот — ключевых компонентов клеточной стенки микобактерий. Нарушение синтеза миколовых кислот приводит к повышению проницаемости клеточной стенки, её дезинтеграции и гибели бактерии. Изониазид действует как на активно размножающиеся, так и на покоящиеся (персистирующие) формы микобактерий, что делает его эффективным как в острой фазе заболевания, так и при длительной терапии.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь изониазид быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа. Препарат хорошо проникает во все ткани и жидкости организма, включая спинномозговую жидкость, плевральную полость, асцитическую жидкость, ткани лёгких, лимфатические узлы, кости. Метаболизируется в печени преимущественно путём ацетилирования (фермент N-ацетилтрансфераза). Скорость метаболизма генетически детерминирована: выделяют «быстрые» и «медленные» ацетиляторы. У «медленных» ацетиляторов период полувыведения (T½) составляет 2–5 часов, у «быстрых» — 0,5–1,5 часа. Выводится в основном почками, частично в неизменённом виде, частично в виде метаболитов.

¶Применение

¶Показания

Изониазид применяется для лечения и профилактики туберкулёза. Основные показания:

• Лечение туберкулёза (всех форм локализации) — в составе комбинированной терапии с другими противотуберкулёзными препаратами (рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин). Монотерапия изониазидом не применяется из-за быстрого развития устойчивости.
• Химиопрофилактика — для предотвращения развития активного туберкулёза у лиц с латентной туберкулёзной инфекцией (положительная проба Манту или Диаскинтест, контакт с больными, ВИЧ-инфекция, приём иммуносупрессоров).

¶Режимы дозирования

Дозировка зависит от возраста, массы тела, функции печени и почек, а также от скорости ацетилирования. Стандартные дозы для взрослых: 5–10 мг/кг массы тела в сутки (обычно 300–600 мг) в один или два приёма. Для детей: 10–15 мг/кг в сутки. При интермиттирующем режиме (приём 2–3 раза в неделю) доза может быть увеличена до 15–20 мг/кг. Препарат принимают натощак или через 1–2 часа после еды.

¶Побочные эффекты

Изониазид обладает достаточно широким спектром побочных эффектов, наиболее серьёзными из которых являются:

• Гепатотоксичность — наиболее частое и опасное осложнение. Может проявляться от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до острого гепатита и печёночной недостаточности. Риск повышается у «медленных» ацетиляторов, при одновременном приёме гепатотоксичных препаратов (например, рифампицина) и у лиц с алкогольной зависимостью.
• Нейротоксичность — периферическая нейропатия (онемение, покалывание, слабость в конечностях), реже — центральные эффекты (головокружение, атаксия, психозы, судороги). Нейротоксичность связана с дефицитом витамина B₆ (пиридоксина), который выводится из организма под действием изониазида. Для профилактики назначают пиридоксин в дозе 25–50 мг/сут.
• Аллергические реакции — кожная сыпь, крапивница, лекарственная лихорадка, синдром Стивенса — Джонсона.
• Гематологические нарушения — агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия (редко).
• Эндокринные нарушения — гинекомастия, нарушения менструального цикла (редко).

¶Противопоказания

Абсолютные противопоказания: гиперчувствительность к изониазиду, острые заболевания печени (гепатит, цирроз), эпилепсия и склонность к судорогам, психозы в анамнезе, беременность (особенно I триместр) — применяется только по жизненным показаниям. Относительные противопоказания: почечная недостаточность, хронический алкоголизм, пожилой возраст.

¶Лекарственная устойчивость

Широкое применение изониазида привело к появлению и распространению устойчивых штаммов M. tuberculosis. Механизмы устойчивости:

• **Мутации в гене *katG*** — снижают активность каталазы-пероксидазы, что препятствует активации пролекарства.
• **Мутации в гене *inhA*** — изменяют структуру фермента, участвующего в синтезе миколовых кислот, снижая чувствительность к изониазиду.
• **Мутации в гене *ndh*** — нарушают регуляцию окислительно-восстановительных процессов в клетке.

Устойчивость к изониазиду является маркером перехода заболевания в категорию туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), что требует применения препаратов второго ряда (фторхинолоны, аминогликозиды, циклосерин и др.).

¶Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Изониазид взаимодействует со многими препаратами:

• Рифампицин — усиливает гепатотоксичность, требует контроля функции печени.
• Парацетамол — повышает риск гепатотоксичности.
• Антациды (содержащие алюминий) — снижают всасывание изониазида.
• Фенитоин, карбамазепин — повышают их концентрацию в крови (изониазид ингибирует метаболизм).
• Этанол — увеличивает риск гепатотоксичности и нейротоксичности.

¶Особые указания

В Российской Федерации изониазид входит в стандарты лечения туберкулёза, утверждённые Министерством здравоохранения. При длительном применении (более 2–3 месяцев) обязателен мониторинг функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин) и неврологического статуса. Для профилактики нейротоксичности всем пациентам, особенно детям, беременным, лицам с алкоголизмом и «медленным» ацетиляторам, назначают пиридоксин. Препарат отпускается по рецепту врача, самолечение недопустимо.

¶Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению препарата «Изониазид».
2. Федеральные клинические рекомендации «Туберкулёз у взрослых» (2020). Министерство здравоохранения РФ.
3. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд. — М.: Новая волна, 2012. — 1216 с.
4. WHO Guidelines for treatment of drug-susceptible tuberculosis and patient care (2017 update). World Health Organization.
5. Кнорринг Г. Ю. и др. Фармакология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 768 с.