Мукополисахаридоз как наследственное заболевание¶
Мукополисахаридоз — группа наследственных заболеваний обмена веществ, относящихся к классу лизосомных болезней накопления. В основе патологии лежит недостаточность ферментов, расщепляющих гликозаминогликаны (мукополисахариды) — сложные углеводные соединения, входящие в состав соединительной ткани. В результате дефицита фермента эти вещества не расщепляются и накапливаются в лизосомах клеток, что приводит к прогрессирующему поражению костной системы, внутренних органов, глаз и центральной нервной системы.
¶История изучения
Первое описание заболевания относится к 1919 году, когда немецкий педиатр Гертруда Гурлер описала пациента с характерными изменениями черт лица, увеличенной печенью и селезёнкой, деформацией скелета и помутнением роговицы. Позднее, в 1960-х годах, американский врач Виктор МакКьюсик выделил варианты болезни без помутнения роговицы. Биохимическая природа нарушений была раскрыта в 1950–1970-е годы, когда установили, что причиной служит дефицит конкретных лизосомных ферментов, а сам термин «мукополисахаридозы» закрепился в международной классификации.
¶Причины и механизм развития
Заболевание наследуется преимущественно по аутосомно-рецессивному типу, за исключением синдрома Хантера, который сцеплен с X-хромосомой. Мутации затрагивают гены, кодирующие ферменты деградации гликозаминогликанов: дерматансульфата, гепарансульфата, кератансульфата и хондроитинсульфата. Когда один из ферментов отсутствует или работает недостаточно, соответствующие вещества накапливаются в лизосомах, вызывая их увеличение и нарушение функций клетки. Постепенно страдают хрящи, кости, клапаны сердца, дыхательные пути, печень, селезёнка и роговица.
¶Классификация
Выделяют несколько основных типов, различающихся по дефицитному ферменту и клинической картине.
| Тип | Название | Дефицитный фермент | Наследование |
|---|---|---|---|
| I | Синдром Гурлер, Шейе, Гурлер — Шейе | α-L-идуронидаза | Аутосомно-рецессивное |
| II | Синдром Хантера | Идуронат-2-сульфатаза | Сцепленное с X-хромосомой |
| III | Синдром Санфилиппо | Гепаран-N-сульфатаза и др. | Аутосомно-рецессивное |
| IV | Синдром Моркио | Галактозамин-6-сульфатаза | Аутосомно-рецессивное |
| VI | Синдром Марото — Лами | N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза | Аутосомно-рецессивное |
| VII | Синдром Слая | β-глюкуронидаза | Аутосомно-рецессивное |
Типы I, II и VI протекают с преимущественным поражением внутренних органов и скелета, тип III — с преобладанием неврологических нарушений, тип IV — с выраженной костной деформацией при сохранном интеллекте.
¶Клиническая картина
Симптомы обычно проявляются в первые годы жизни. К типичным признакам относятся:
- грубые черты лица (широкий нос, толстые губы, увеличенный язык);
- увеличение печени и селезёнки;
- деформации скелета, тугоподвижность суставов, кифоз;
- низкий рост;
- помутнение роговицы (кроме синдрома Хантера);
- паховые и пупочные грыжи;
- нарушения слуха и зрения;
- задержка психоречевого развития при некоторых типах.
Тяжесть и скорость прогрессирования зависят от типа болезни: при синдроме Гурлер дети нередко доживают лишь до первого-второго десятилетия, тогда как при синдроме Шейе продолжительность жизни может быть близка к обычной.
¶Диагностика
Диагностика включает несколько этапов. Предварительно проводят анализ мочи на содержание гликозаминогликанов, затем измеряют активность ферментов в лейкоцитах или фибробластах кожи. Для уточнения типа выполняют молекулярно-генетическое исследование. Дополнительно применяют рентгенографию скелета, эхокардиографию, офтальмологическое обследование и магнитно-резонансную томографию головного мозга. В ряде стран возможен пренатальный скрининг.
¶Лечение
Полностью излечить заболевание невозможно, однако современная терапия позволяет замедлить прогрессирование. Основные подходы:
- Ферментозаместительная терапия — внутривенное введение рекомбинантного фермента, применяется при типах I, II, VI и VII.
- Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — может замедлить неврологические проявления при раннем проведении.
- Симптоматическое лечение — коррекция сердечных, дыхательных и ортопедических нарушений, хирургические вмешательства.
- Паллиативная помощь — при тяжёлых формах с выраженным поражением нервной системы.
Перспективным направлением считается генная терапия, однако на начало 2020-х годов она остаётся в стадии клинических исследований.
¶Распространённость
Мукополисахаридозы относятся к редким (орфанным) заболеваниям. Частота встречаемости варьирует от типа к типу и составляет в среднем от 1 на 100 000 до 1 на 250 000 новорождённых. В России, как и в других странах, пациенты обеспечиваются ферментозаместительной терапией в рамках программ лечения редких заболеваний; действуют профильные фонды и пациентские организации.
¶Значение и перспективы
Изучение мукополисахаридозов сыграло важную роль в развитии учения о лизосомных болезнях накопления и в становлении ферментозаместительной терапии как метода. Ранняя диагностика, неонатальный скрининг и совершенствование методов генной коррекции рассматриваются как ключевые направления снижения тяжести заболевания в будущем.
Источники: медицинские руководства по педиатрии и наследственным болезням обмена веществ, материалы Всемирной организации здравоохранения, публикации по орфанным заболеваниям, классификации лизосомных болезней накопления.