Назофарингеальная карцинома¶

Назофарингеальная карцинома (НФК) — это злокачественная эпителиальная опухоль, возникающая из слизистой оболочки носоглотки (верхнего отдела глотки, расположенного позади носовой полости). Относится к группе раков головы и шеи, отличается высокой агрессивностью, склонностью к раннему метастазированию в регионарные лимфатические узлы и выраженной географической и этнической неравномерностью распространения. В Международной классификации болезней (МКБ-10) кодируется как C11.

¶Эпидемиология

Назофарингеальная карцинома имеет уникальную географическую распространённость. Наиболее высока заболеваемость в эндемичных регионах: Южном Китае (особенно в провинции Гуандун), Юго-Восточной Азии (Вьетнам, Таиланд, Индонезия, Малайзия), на Тайване, в Северной Африке (Магриб) и среди коренного населения Аляски и Гренландии. В этих регионах заболеваемость может достигать 20–30 случаев на 100 000 населения в год. В странах Западной Европы, Северной Америки и России частота встречаемости низкая — менее 1 случая на 100 000 населения. В России заболеваемость составляет около 0,2–0,5 на 100 000, причём чаще болеют мужчины (соотношение мужчин и женщин 2–3:1). Пик заболеваемости приходится на возраст 40–60 лет, хотя в эндемичных зонах возможен и более молодой возраст.

¶Этиология и факторы риска

Развитие назофарингеальной карциномы связано с комплексным взаимодействием трёх основных групп факторов: инфекционного агента (вируса Эпштейна — Барр), генетической предрасположенности и внешнесредовых (в первую очередь, диетических) факторов.

¶Вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ)

Инфекция вирусом Эпштейна — Барр (герпесвирус человека 4 типа) считается обязательным этиологическим фактором для неороговевающих и недифференцированных форм НФК. ДНК ВЭБ обнаруживается в опухолевых клетках в 95–100 % случаев в эндемичных регионах и в 70–80 % — в неэндемичных. ВЭБ присутствует в опухолевых клетках в латентной форме (тип II латентности), экспрессируя ряд вирусных белков (EBNA1, LMP1, LMP2) и малых РНК (EBER). Эти продукты способствуют неконтролируемой пролиферации клеток, подавлению апоптоза и уклонению от иммунного ответа. Высокий титр антител к ВЭБ (особенно к IgA-капсидному и раннему антигенам) является маркером повышенного риска и используется в скрининге в эндемичных популяциях.

¶Генетическая предрасположенность

Наследственный фактор подтверждается семейной кластеризацией НФК в эндемичных регионах. Ассоциация наиболее сильно выражена с определёнными гаплотипами главного комплекса гистосовместимости (HLA) — в частности, с аллелями HLA-A2, HLA-B46 и HLA-B58. Эти варианты HLA могут влиять на эффективность презентации вирусных антигенов Т-лимфоцитам, что определяет способность иммунной системы контролировать ВЭБ-инфекцию. Также выявлены полиморфизмы в генах, отвечающих за репарацию ДНК и апоптоз.

¶Диетические и средовые факторы

В эндемичных регионах традиционное потребление вяленой, солёной и копчёной рыбы (в частности, в китайской кухне — солёная рыба по-кантонски) связано с повышенным риском НФК. В таких продуктах содержатся нитрозамины и их предшественники, которые обладают канцерогенным действием и могут активировать ВЭБ в клетках носоглотки. Курение и злоупотребление алкоголем также повышают риск, хотя их вклад менее значителен, чем для других раков головы и шеи.

¶Классификация

¶Гистологическая классификация (ВОЗ)

По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 5-е издание, 2022) выделяют три основных гистологических типа:

• Кератинизирующая плоскоклеточная карцинома (тип I) — редкая форма (менее 5 % случаев в эндемичных регионах), чаще встречается у пожилых пациентов в неэндемичных зонах. Слабо связана с ВЭБ. Имеет относительно благоприятный прогноз.
• Неороговевающая карцинома (тип II) — наиболее распространённый тип (более 90 % случаев в эндемичных регионах). В свою очередь делится на дифференцированную и недифференцированную (лимфоэпителиому) подтипы. Практически всегда ассоциирована с ВЭБ. Характеризуется инфильтративным ростом и выраженной лимфоидной стромой.
• Базалоидная плоскоклеточная карцинома (тип III) — редкий вариант, может быть ассоциирован с ВЭБ.

¶Классификация по стадиям (TNM)

Стадирование проводится по системе TNM (8-е издание, 2017):

• T (опухоль): T1 — опухоль ограничена носоглоткой; T2 — распространение на парафарингеальное пространство; T3 — инвазия в костные структуры основания черепа, околоносовые пазухи; T4 — инвазия в полость черепа, черепные нервы, гипофаринкс, глазницу или височную ямку.
• N (лимфатические узлы): N0 — нет метастазов; N1 — односторонние метастазы в лимфоузлы шеи, размером до 6 см; N2 — двусторонние метастазы, до 6 см; N3 — метастазы в лимфоузлы размером более 6 см или в надключичные узлы.
• M (отдалённые метастазы): M0 — нет; M1 — есть (наиболее часто — в лёгкие, печень, кости).

¶Клиническая картина

Симптомы НФК часто неспецифичны и маскируются под хронические воспалительные заболевания носоглотки. Основные проявления:

• Носовые симптомы: односторонняя заложенность носа, носовые кровотечения, гнойное или слизистое отделяемое.
• Ушные симптомы: односторонняя тугоухость, ощущение заложенности уха, шум в ухе (из-за обтурации слуховой трубы опухолью, что приводит к экссудативному среднему отиту).
• Лимфаденопатия: безболезненное увеличение регионарных лимфатических узлов шеи (чаще всего верхнеяремных и заднешейных) — наиболее частый первый симптом (у 60–70 % пациентов). Метастазы могут быть двусторонними.
• Неврологические симптомы: при инвазии в основание черепа — поражение черепных нервов (чаще III, IV, V, VI пар), что проявляется диплопией, парезом взора, онемением лица, тризмом.
• Общие симптомы: головная боль, боль в ухе, тризм, снижение слуха, кахексия на поздних стадиях.

¶Диагностика

Диагностика НФК включает несколько этапов:

1. Физикальное обследование: пальпация лимфоузлов шеи, отоскопия, риноскопия.
2. Эндоскопия носоглотки: фиброназофарингоскопия с биопсией подозрительных участков — золотой стандарт верификации диагноза. Биопсия берётся из опухолевой ткани, материал направляется на гистологическое и иммуногистохимическое исследование (обнаружение EBER-гибридизацией).
3. Лучевые методы: МРТ с контрастированием — метод выбора для оценки первичной опухоли и распространения на парафарингеальное пространство и основание черепа; КТ — для оценки костной деструкции; ПЭТ/КТ — для выявления отдалённых метастазов.
4. Лабораторные исследования: определение титра антител к ВЭБ (IgA к VCA и EA) — вспомогательный маркер; определение уровня ДНК ВЭБ в плазме крови — используется для мониторинга эффективности лечения и прогноза.
5. Биопсия увеличенных лимфоузлов: при сомнительных данных.

¶Лечение

Лечение НФК зависит от стадии и гистологического типа. Основным методом является лучевая терапия, так как опухоль высокочувствительна к радиации.

¶Ранние стадии (I–II)

• Лучевая терапия (3D-конформная, IMRT — лучевая терапия с модулированной интенсивностью) — стандарт лечения. Доза 66–70 Гр на первичную опухоль и 50–60 Гр на регионарные лимфоузлы. При I стадии возможно проведение только лучевой терапии.
• При II стадии часто добавляют химиотерапию (цисплатин) в режиме радиохимиотерапии.

¶Местно-распространённые стадии (III–IVB)

• Радиохимиотерапия — одновременное проведение лучевой терапии (IMRT) и химиотерапии (цисплатин). Это стандарт лечения.
• Химиотерапия (индукционная или адъювантная) — может применяться перед или после радиохимиотерапии для улучшения контроля над отдалёнными метастазами. Схемы: цисплатин + 5-фторурацил, цисплатин + гемцитабин, TPF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил).
• Таргетная терапия — при рецидивах или метастатической болезни возможно применение цетуксимаба (моноклональное антитело к EGFR) или ингибиторов тирозинкиназ (гефитиниб, эрлотиниб).
• Иммунотерапия — ингибиторы PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб) показали эффективность при рецидивах/метастазах.

¶Метастатическая болезнь (IVC)

• Паллиативная химиотерапия (цисплатин + гемцитабин, цисплатин + 5-фторурацил).
• Иммунотерапия (пембролизумаб, ниволумаб).
• Лучевая терапия — для симптоматического контроля (например, при метастазах в кости).
• Хирургическое лечение — ограничено (при рецидивах в носоглотке или единичных метастазах в лёгкие/печень).

¶Прогноз

Прогноз зависит от стадии, гистологического типа, уровня ДНК ВЭБ в плазме и ответа на лечение. Пятилетняя выживаемость:

• При I стадии — 90–95 %.
• При II стадии — 75–85 %.
• При III стадии — 50–70 %.
• При IV стадии — 20–40 %.
• При метастатической болезни — менее 10 %.

Факторы благоприятного прогноза: низкая стадия, неороговевающий тип (ассоциация с ВЭБ даёт лучший ответ на лучевую терапию), высокий уровень ДНК ВЭБ до лечения (парадоксально, но связан с лучшим ответом), отсутствие метастазов. Факторы неблагоприятного прогноза: поздняя стадия, кератинизирующий тип, метастазы в лимфоузлы N3, отдалённые метастазы, низкий уровень альбумина, возраст старше 60 лет.

¶Профилактика

Специфической профилактики НФК не существует. В эндемичных регионах рекомендуется:

• Снижение потребления вяленой и солёной рыбы в детском возрасте.
• Отказ от курения и злоупотребления алкоголем.
• Скрининг лиц из групп риска (семейный анамнез, высокий титр IgA к ВЭБ) с помощью эндоскопии и определения ДНК ВЭБ в плазме.

¶Источники

1. Всемирная организация здравоохранения. Классификация опухолей головы и шеи. 5-е издание, 2022.
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Head and Neck Cancers. Version 2.2024.
3. Chen Y., Chan A.T.C., et al. Nasopharyngeal carcinoma. The Lancet. 2019; 394(10192): 64–80.
4. Chua M.L.K., Wee J.T.S., et al. Nasopharyngeal carcinoma. The Lancet. 2016; 387(10022): 1012–1024.
5. Клинические рекомендации «Рак носоглотки». Ассоциация онкологов России, 2021.
6. Ferlay J., Ervik M., et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. International Agency for Research on Cancer, 2024.