Несовершенный остеогенез: генетика и лечение¶

Несовершенный остеогенез (лат. osteogenesis imperfecta, ОИ) — наследственное заболевание соединительной ткани, обусловленное нарушением синтеза коллагена I типа и проявляющееся повышенной ломкостью костей, деформациями скелета, низким ростом, патологией зубов, кожи, связок и склер. Относится к группе генетически детерминированных метаболических остеопатий; в русскоязычной литературе встречается также название «болезнь хрустального человека» или «болезнь голубых склер».

¶Эпидемиология

Распространённость несовершенного остеогенеза в популяции оценивается в диапазоне от 1 на 10 000 до 1 на 20 000 новорождённых; суммарно в мире насчитывается несколько сотен тысяч пациентов. В России точный учёт затруднён из-за отсутствия единого национального регистра, однако в отдельных регионах создаются специализированные центры и базы данных. Заболевание не имеет расовых, этнических или географических предпочтений и встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

¶Этиология и генетика

Основная причина болезни — мутации в генах, кодирующих синтез коллагена I типа: COL1A1 (локус 17q21.33) и COL1A2 (локус 7q21.3). Коллаген I типа — главный структурный белок костного матрикса, дентина, склеры, фасций и сухожилий, поэтому его дефект затрагивает сразу несколько систем организма. Патогенез связан либо с количественным дефицитом коллагена (при «нулевых» мутациях синтезируется половина нормального белка), либо с синтезом структурно аномальной молекулы, которая нарушает сборку тройной спирали и разрушает весь коллагеновый каркас.

Тип наследования в большинстве случаев аутосомно-доминантный; около 90 % случаев обусловлены спонтанными (de novo) мутациями, поэтому семейный анамнез часто не отягощён. Реже встречаются аутосомно-рецессивные формы, связанные с генами CRTAP, LEPRE1, PPIB, SERPINH1, FKBP10, PLOD2 и другими, регулирующими посттрансляционную модификацию коллагена.

¶Классификация

Общепринятой остаётся классификация Д. Силлиенса (Sillence, 1979), позднее расширенная до восьми и более типов:

Тип	Тяжесть	Тип наследования	Ключевые признаки
I	лёгкий	аутосомно-доминантный	голубые склеры, умеренная ломкость, ранняя тугоухость
II	летальный	аутосомно-доминантный / de novo	множественные переломы внутриутробно, гибель в перинатальном периоде
III	тяжёлый, прогрессирующий	чаще de novo	деформации длинных костей, низкий рост, кифосколиоз
IV	среднетяжёлый	аутосомно-доминантный	белые склеры, умеренные деформации
V–VIII	вариабельный	аутосомно-рецессивный (V — доминантный)	гиперпластическая костная мозоль, минерализационные дефекты

¶Клиническая картина

Ведущий симптом — патологическая ломкость костей: переломы возникают при минимальной травме, а при тяжёлых формах — даже внутриутробно и в первые дни жизни. Характерны деформации длинных трубчатых костей, грудной клетки, позвоночника (кифосколиоз), платиспондилия, снижение роста вплоть до карликовости. Внескелетные проявления включают голубоватую окраску склер (истончение склеральной оболочки, через которую просвечивает сосудистая оболочка), несовершенный дентиногенез, повышенную подвижность суставов, слабость связочного аппарата, склонность к кровоподтёкам, прогрессирующую кондуктивную и нейросенсорную тугоухость, повышенную потливость. Интеллект, как правило, сохранён.

¶Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинической картины, данных анамнеза и результатов инструментальных и лабораторных исследований:

Рентгенография и денситометрия — выявляют остеопению, истончение кортикального слоя, деформации, множественные костные мозоли.
Биохимические маркеры — содержание кальция и фосфора обычно в норме; активность щелочной фосфатазы может быть повышена.
Молекулярно-генетическое исследование — секвенирование генов COL1A1/COL1A2 и панели «редких» генов; метод выбора при подтверждении диагноза и медико-генетическом консультировании семьи.
Биопсия кожи с анализом синтеза коллагена — применяется реже, при неясных случаях.
Дифференциальная диагностика проводится с рахитом, ювенильным остеопорозом, гипофосфатазией, синдромом Элерса — Данло, вторичными остеопатиями.

¶Лечение и реабилитация

Этиотропной терапии не существует; лечение комплексное и направлено на снижение частоты переломов, коррекцию деформаций и улучшение качества жизни.

Медикаментозное направление включает бисфосфонаты (памидронат, золедроновая кислота) — препараты первой линии, снижающие резорбцию кости и частоту переломов; применяются также деносумаб, терипаратид, гормон роста, витамин D и препараты кальция. Перспективным направлением считается таргетная терапия, в том числе антисклеростиновые антитела.

Хирургическое лечение — интрамедуллярный остеосинтез телескопическими штифтами, корригирующие остеотомии, стабилизация позвоночника при тяжёлом кифосколиозе.

Реабилитация строится на физической терапии, ЛФК с дозированной нагрузкой, ортезировании, эрготерапии и психологической поддержке; важна профилактика падений и бытового травматизма. При тяжёлых формах показан мультидисциплинарный подход с участием ортопеда, генетика, эндокринолога, стоматолога, сурдолога и реабилитолога.

Прогноз зависит от типа заболевания: при II типе дети погибают в перинатальном периоде, при I типе продолжительность жизни близка к популяционной, при III типе она сокращена из-за дыхательных и сердечно-сосудистых осложнений. В России пациенты обеспечиваются ортопедической помощью и лекарственными препаратами в рамках программ льготного лекарственного обеспечения; действуют профильные фонды и пациентские организации, занимающиеся поддержкой семей и продвижением ранней диагностики. Медико-генетическое консультирование и пренатальная ДНК-диагностика позволяют снизить риск рождения ребёнка с тяжёлой формой болезни.

Источники: Sillence D. O. et al. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta; Насонов Е. Л. Ревматология: национальное руководство; Кадурина Т. И., Горбунова В. Н. Дисплазия соединительной ткани; материалы Национального медицинского исследовательского центра детской травматологии и ортопедии имени Г. И. Турнера; обзоры Orphanet по несовершенному остеогенезу.