Нейронтин

Нейронтин (действующее вещество — габапентин) — это лекарственное средство, относящееся к классу противоэпилептических препаратов. В клинической практике применяется как адъювантная (дополнительная) терапия при парциальных эпилептических припадках, а также для лечения нейропатической боли различного генеза. По химической структуре габапентин является аналогом гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), однако механизм его действия не связан напрямую с ГАМК-ергическими рецепторами. Препарат выпускается в форме твердых желатиновых капсул и таблеток, покрытых оболочкой, для перорального приема.

История и разработка

Разработка габапентина началась в 1970-х годах в лабораториях компании Parke-Davis (подразделение Warner-Lambert, впоследствии вошедшее в состав Pfizer). Изначально вещество синтезировалось как аналог ГАМК, способный проникать через гематоэнцефалический барьер, с целью создания миорелаксанта для лечения спастичности. В ходе доклинических исследований были обнаружены противосудорожные свойства, что изменило направление разработки.

Клинические испытания III фазы подтвердили эффективность габапентина в качестве дополнительной терапии парциальных припадков у взрослых. В 1993 году препарат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) под торговым названием Neurontin. В 1994 году он был зарегистрирован в Великобритании, а затем и в других странах Европы. В России препарат «Нейронтин» (производства Pfizer) был зарегистрирован и применялся в клинической практике. В 2004 году истек срок патентной защиты, после чего на рынке появились многочисленные дженерики (генерические препараты) габапентина.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Точный механизм действия габапентина до конца не установлен. Известно, что препарат не взаимодействует с ГАМК-А или ГАМК-В рецепторами, не влияет на обратный захват ГАМК и не метаболизируется до ГАМК или ее агонистов. Основным известным механизмом является связывание с α2-δ-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов (тип N и P/Q) в центральной нервной системе. Связывание габапентина с этой субъединицей модулирует поступление ионов кальция в пресинаптический нейрон, что приводит к снижению высвобождения возбуждающих нейромедиаторов (глутамата, норадреналина, субстанции P). Этот эффект лежит в основе как противосудорожного, так и анальгетического действия при нейропатической боли.

Фармакокинетика

После приема внутрь габапентин всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность обратно пропорциональна дозе: при увеличении дозы всасывание снижается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–3 часа. Препарат не связывается с белками плазмы, не метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 5–7 часов, что требует приема препарата три раза в сутки. У пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

Показания к применению

В соответствии с официальными инструкциями, «Нейронтин» применяется в следующих случаях:

• Эпилепсия: В качестве дополнительной терапии при парциальных эпилептических припадках (с вторичной генерализацией или без нее) у взрослых и детей старше 12 лет.
• Нейропатическая боль: Для лечения периферической нейропатической боли, в частности, постгерпетической невралгии (боли после опоясывающего лишая) и диабетической полинейропатии у взрослых.

В ряде стран (в том числе в России) габапентин также применяется off-label (по назначению, не указанному в инструкции) при других состояниях, таких как фибромиалгия, синдром беспокойных ног, профилактика мигрени, тревожные расстройства, однако доказательная база для этих применений менее убедительна.

Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказания

• Индивидуальная повышенная чувствительность к габапентину или любому вспомогательному компоненту препарата.
• Детский возраст до 12 лет (для некоторых форм выпуска и показаний).
• Острый панкреатит (в анамнезе).
• Беременность и период грудного вскармливания (применение возможно только по строгим показаниям, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка).

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами (встречаются более чем у 10% пациентов) являются головокружение, сонливость, атаксия (нарушение координации движений), нистагм (непроизвольные колебательные движения глаз), утомляемость. Другие возможные эффекты включают периферические отеки, диплопию (двоение в глазах), тремор, тошноту, рвоту, запор. При длительном применении возможно развитие толерантности. Резкая отмена препарата может вызвать синдром отмены (тревога, бессонница, раздражительность, боль), поэтому дозу снижают постепенно.

Особые указания и взаимодействия

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Габапентин не индуцирует и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450, поэтому его взаимодействие с другими препаратами минимально. Антациды, содержащие алюминий и магний, снижают биодоступность габапентина примерно на 20%, поэтому интервал между приемом антацидов и габапентина должен составлять не менее 2 часов. Одновременное применение с опиоидными анальгетиками (например, морфином) может усиливать седативный эффект и увеличивать риск угнетения дыхания. Алкоголь также усиливает побочные эффекты со стороны центральной нервной системы.

Злоупотребление и зависимость

Несмотря на то, что габапентин не является опиоидом, в последние годы отмечается рост случаев его немедицинского использования (злоупотребления). При приеме в высоких дозах (значительно превышающих терапевтические) габапентин может вызывать эйфорию, диссоциативные эффекты и седацию. При длительном применении и резкой отмене возможно развитие физической зависимости и синдрома отмены. В связи с этим в ряде стран (включая США и Великобританию) габапентин был переведен в категорию контролируемых веществ. В России габапентин входит в перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету, что ограничивает его свободный оборот.

Критика и юридические аспекты

В 2004 году компания Pfizer была признана виновной в нарушении Закона о ложных претензиях (False Claims Act) в США. Компания продвигала габапентин (Нейронтин) для неутвержденных показаний (off-label), в частности, для лечения биполярного расстройства, мигрени, нейропатической боли при диабете (на тот момент не одобренной FDA), а также для монотерапии эпилепсии. В результате Pfizer выплатила штраф в размере 430 миллионов долларов. Этот случай стал одним из крупнейших в истории фармацевтической индустрии по обвинению в незаконном маркетинге.

Интересные факты

• Габапентин является одним из наиболее часто назначаемых препаратов при нейропатической боли, несмотря на то, что его эффективность при некоторых формах (например, при пояснично-крестцовой радикулопатии) не была доказана в крупных рандомизированных исследованиях.
• Препарат не метаболизируется в печени, что делает его предпочтительным выбором для пациентов с заболеваниями печени, принимающих другие лекарства.
• В ветеринарии габапентин используется для лечения хронической боли у собак и кошек, а также для снижения тревожности перед посещением ветеринарной клиники.

Источники

1. Инструкция по медицинскому применению препарата «Нейронтин» (капсулы 100 мг, 300 мг, 400 мг), РУ П N013004/01.
2. Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС) Минздрава РФ.
3. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th edition.
4. Pfizer to Pay $430 Million Over Neurontin Marketing. The New York Times, 2004.
5. Peckham, A. M., & Evoy, K. E. (2018). Gabapentin: A Review of the Literature on Abuse and Dependence. Journal of Clinical Psychopharmacology.
6. Федеральный закон РФ № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».