Обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы¶

Обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы — это химическое соединение или лекарственное средство, которое временно блокирует активность фермента ацетилхолинэстеразы (АХЭ), катализирующего гидролиз нейромедиатора ацетилхолина в синаптической щели. В отличие от необратимых ингибиторов, обратимые связываются с ферментом нековалентно или образуют легко диссоциирующий комплекс, что позволяет восстановить нормальную активность АХЭ после выведения препарата из организма. Эти вещества применяются в медицине для коррекции когнитивных нарушений, лечения миастении, глаукомы, а также в качестве антидотов при отравлениях антихолинергическими средствами.

¶История

Первые сведения о веществах, способных обратимо ингибировать ацетилхолинэстеразу, относятся к началу XX века. В 1930-х годах были синтезированы первые карбаматные соединения (например, физостигмин), которые показали способность временно повышать уровень ацетилхолина в синапсах. В 1940-х годах, в ходе исследований в области нейрофармакологии, были открыты более селективные ингибиторы, такие как неостигмин и пиридостигмин. В 1980-х — 1990-х годах, с развитием понимания роли холинергической системы в когнитивных функциях, были разработаны препараты для лечения болезни Альцгеймера — донепезил, ривастигмин и галантамин. Эти лекарства стали первыми одобренными средствами для симптоматической терапии деменции альцгеймеровского типа.

¶Классификация

Обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы классифицируют по нескольким признакам.

¶По химической структуре

• Карбаматы — содержат карбаматную группу (например, физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, ривастигмин). Они образуют с ферментом карбамилированный комплекс, который гидролизуется медленнее, чем ацетилированный, но быстрее, чем фосфорилированный (как у необратимых ингибиторов).
• Аминоакридины — например, такрин (первый одобренный препарат для болезни Альцгеймера, ныне редко используемый из-за гепатотоксичности).
• Пиперидины — например, донепезил, который является селективным ингибитором АХЭ центрального действия.
• Алкалоиды — например, галантамин, природный алкалоид из подснежника Воронова.

¶По селективности действия

• Селективные ингибиторы АХЭ — преимущественно блокируют ацетилхолинэстеразу (например, донепезил, галантамин).
• Неселективные ингибиторы — также воздействуют на бутирилхолинэстеразу (например, ривастигмин, такрин).

¶По механизму связывания

• Конкурентные — связываются с активным центром фермента, конкурируя с ацетилхолином (например, эдрофоний).
• Неконкурентные — связываются с аллостерическим участком, изменяя конформацию фермента (например, донепезил в высоких концентрациях).

¶Механизм действия

Ацетилхолинэстераза расположена в холинергических синапсах центральной и периферической нервной системы. Её основная функция — быстрый гидролиз ацетилхолина на холин и уксусную кислоту, что прекращает передачу нервного импульса. Обратимые ингибиторы связываются с активным центром фермента (обычно с сериновым остатком в каталитической триаде) через нековалентные взаимодействия (водородные связи, ионные и вандерваальсовы силы) или образуют ковалентный, но легко гидролизуемый комплекс (карбаматы). В результате ингибирования концентрация ацетилхолина в синаптической щели повышается, что усиливает холинергическую передачу. Длительность эффекта зависит от скорости диссоциации ингибитора: для конкурентных ингибиторов (например, эдрофония) она составляет минуты, для карбаматов — часы.

¶Применение

¶Медицина

Обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы используются в нескольких клинических областях:

• Болезнь Альцгеймера и другие деменции — донепезил, ривастигмин и галантамин являются препаратами первой линии для симптоматического лечения лёгкой и умеренной деменции альцгеймеровского типа. Они улучшают когнитивные функции (память, внимание, речь) и замедляют прогрессирование симптомов, но не влияют на основное патологическое заболевание.
• Миастения гравис — неостигмин и пиридостигмин применяются для повышения мышечной силы при аутоиммунном поражении никотиновых холинорецепторов. Препараты увеличивают концентрацию ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, компенсируя недостаток рецепторов.
• Глаукома — физостигмин (в виде глазных капель) используется для снижения внутриглазного давления за счёт улучшения оттока водянистой влаги через трабекулярную сеть. Однако из-за побочных эффектов (миоз, спазм аккомодации) в настоящее время применяется редко, уступив место более современным средствам.
• Антидотная терапия — при отравлениях антихолинергическими средствами (например, атропином, трициклическими антидепрессантами) физостигмин может использоваться как антидот для восстановления холинергической передачи.
• Послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря — неостигмин стимулирует перистальтику и сокращение детрузора, что применяется в хирургии.

¶Ветеринария

В ветеринарной практике обратимые ингибиторы АХЭ (например, неостигмин) используются для лечения атонии преджелудков у жвачных животных, а также при миастении у собак и кошек.

¶Научные исследования

В экспериментальной нейрофизиологии обратимые ингибиторы применяются для изучения роли холинергической системы в обучении, памяти и синаптической пластичности. Например, физостигмин используется в моделях когнитивных нарушений на животных.

¶Побочные эффекты

Повышение уровня ацетилхолина в синапсах приводит к избыточной стимуляции как мускариновых, так и никотиновых холинорецепторов, что вызывает характерные побочные эффекты:

• Со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота, рвота, диарея, спазмы, усиление перистальтики.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы — брадикардия, гипотензия (при высоких дозах), возможна атриовентрикулярная блокада.
• Со стороны дыхательной системы — усиление секреции бронхиальных желёз, бронхоспазм.
• Со стороны глаз — миоз, спазм аккомодации, снижение остроты зрения.
• Со стороны скелетных мышц — фасцикуляции, мышечная слабость (при передозировке — холинергический криз).
• Центральные эффекты — головокружение, бессонница, судороги (при проникновении через гематоэнцефалический барьер).

¶Противопоказания

Обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы противопоказаны при:

• бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни лёгких (риск бронхоспазма);
• брадиаритмиях, синдроме слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокаде;
• язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• эпилепсии и судорожных состояниях;
• гиперчувствительности к компонентам препарата.

¶Взаимодействие с другими веществами

• Антихолинергические средства (атропин, скополамин, трициклические антидепрессанты) — антагонисты, снижают эффект ингибиторов.
• Другие холиномиметики (например, пилокарпин) — потенцируют действие, повышая риск побочных эффектов.
• Бета-адреноблокаторы — могут усиливать брадикардию.
• Неостигмин и пиридостигмин — несовместимы с деполяризующими миорелаксантами (суксаметоний), так как замедляют их метаболизм.

¶Примеры обратимых ингибиторов

¶Интересные факты

• Галантамин был впервые выделен из луковиц подснежника Воронова (Galanthus woronowii) в 1950-х годах советскими учёными. Позднее его синтезировали и одобрили для лечения болезни Альцгеймера.
• Такрин (первый ингибитор АХЭ для деменции) был снят с рынка во многих странах из-за высокой гепатотоксичности, хотя в некоторых государствах (например, в России) он продолжает применяться в ограниченных дозах.
• Ривастигмин является единственным ингибитором АХЭ, одобренным для лечения деменции при болезни Паркинсона.
• Неостигмин и пиридостигмин входят в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) в Российской Федерации.
• В экспериментальной фармакологии обратимые ингибиторы АХЭ используются для моделирования холинергической недостаточности у животных, что помогает изучать механизмы когнитивных нарушений.

¶Источники

• Харкевич Д. А. Фармакология. — 10-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.
• Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд. — М.: Новая волна, 2012. — 1216 с.
• Кукес В. Г. Клиническая фармакология. — 5-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 1024 с.
• Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС) Минздрава РФ.
• Фармакология: учебник / под ред. Р. Н. Аляутдина. — 5-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 832 с.