Пенициллин — антибиотик группы бета-лактамов¶
Пенициллин — общее название группы природных и полусинтетических антибиотиков бета-лактамного ряда, получаемых из плесневого гриба Penicillium и обладающих бактерицидным действием в отношении грамположительных бактерий. Первый в истории эффективный антибактериальный препарат, открывший эру антибиотикотерапии; в настоящее время в клинической практике используются в основном полусинтетические производные пенициллинов.
¶История открытия
¶Открытие антибактериального эффекта
В 1897 году русский бактериолог Александр Флеминг впервые описал антибактериальное действие Penicillium glaucum на стафилококковую культуру, однако систематических исследований не провёл. В 1928 году шотландский бактериолог Александр Флеминг обнаружил, что культура плесневого гриба Penicillium notatum, случайно заразившая чашку Петри со стафилококками, подавляет рост бактерий вокруг колонии гриба. Флеминг выделил активное вещество и назвал его пенициллином, опубликовав результаты в 1929 году.
¶Массовое производство
В 1939—1941 годах Говард Флори и Эрнст Борис Чейн в Оксфордском университете разработали метод получения пенициллина в количествах, достаточных для клинического применения. В 1941 году первому пациенту — полицейскому с сепсисом — введён оксфордский пенициллин; после временного улучшения больной погиб, поскольку препарата не хватило. В годы Второй мировой войны технология была перенесена в США и Канаду, где налажено промышленное производство с использованием глубинного ферментирования в больших ферментах. К 1945 году пенициллин стал доступен для широкого применения. В том же году Флеминг, Флори и Чейн получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине.
¶Синтетические производные
В 1950-х годах были синтезированы полусинтетические пенициллины, расширившие спектр действия и устойчивые к действию бета-лактамаз. Ключевой вклад внёс Джон Шеан, разработавший метод получения 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК) — основного полусинтетического предшественника.
¶Химическое строение и механизм действия
Все пенициллины содержат бета-лактамное кольцо — четырёхчленный амидный цикл, соединённый с тиазолидиновым кольцом. Этот структурный мотив определяет механизм действия: пенициллины связываются с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) бактерий — транспептидазами, участвующими в синтезе пептидогликана клеточной стенки. Блокируя фермент, препарат нарушает поперечное сшивание полимерных цепей, клеточная стенка теряет прочность, и бактерия гибнет под действием осмотического давления. Действие бактерицидно и зависит от активного роста микроорганизма.
¶Классификация
Пенициллины делятся на несколько групп в зависимости от спектра действия, устойчивости к кислотам и бета-лактамазам.
| Группа | Представители | Особенности |
|---|---|---|
| Природные | Бензилпенициллин (пенициллин G), феноксиметилпенициллин (пенициллин V) | Узкий спектр, разрушаются бета-лактамазами, пенициллин V устойчив к кислотам |
| Защищённые ингибиторами | Амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам | Клавулановая кислота, сульбактам инактивируют бета-лактамазы |
| Антистафилококковые (устойчивые к пенициллиназе) | Метициллин, оксациллин, флуклоциллин | Устойчивы к стафилококковой пенициллиназе, но не к МЕСА-белку |
| Расширенного спектра | Амоксициллин, ампициллин | Действуют на грамотрицательные бактерии |
| Антипсевдомонадные | Карбенициллин, пиперациллин, тикарциллин | Активны в отношении Pseudomonas aeruginosa |
¶Фармакокинетика
Бензилпенициллин разрушается в кислой среде желудка, поэтому применяется парентерально. Пенициллин V и полусинтетические препараты (амоксициллин) устойчивы к кислотам и назначаются внутрь. Пенициллины плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, но при воспалении мозговых оболочек концентрация в ликворе возрастает. Выводятся преимущественно почками, что требует коррекции дозы при почечной недостаточности.
¶Резистентность
Основной механизм устойчивости — продукция бактериями ферментов бета-лактамаз, гидролизующих бета-лактамное кольцо. Стафилококковая пенициллиназа была обнаружена уже в 1940 году. Другие механизмы: изменение структуры ПСБ (например, МЕСА-белок у Staphylococcus aureus, придающий устойчивость ко всем пенициллинам, кроме цефалоспоринов и карбапенемов), нарушение проницаемости внешней мембраны у грамотрицательных бактерий и активные насосы-эффлюксные системы. Распространение резистентности стало главным ограничением применения пенициллинов.
¶Применение
Пенициллины остаются препаратами выбора при ряде инфекций: стрептококковые фарингиты и тонзиллиты, сифилис, актиномикоз, лептоспироз, профилактика ревматической лихорадки, инфекции мочевыводящих путей, вызванные чувствительными штаммами. Амоксициллин в сочетании с клавулановой кислотой широко применяется при отитах, синуситах и внебольничных пневмониях.
¶Побочные эффекты и аллергия
Наиболее серьёзное осложнение — аллергические реакции, включая анафилактический шок (частота — 0,01–0,05 % случаев). Возможны кожная сыпь, сывороточная болезнь, интерстициальный нефрит. Перекрёстная аллергия между пенициллинами и цефалоспоринами с общим бета-лактамным кольцом составляет около 2–10 %, что требует осторожности при назначении. Дисбактериоз и антибиотик-ассоциированная диарея — частые, но менее опасные осложнения.
¶Пенициллины в России
В СССР массовое производство пенициллина было налажено в 1940-х годах; в 1942 году на Уралмашзаводе и в подмосковном Кучино созданы первые советские ферментационные производства. В настоящее время в России производятся как природные (бензилпенициллин натрия и калия), так и полусинтетические пенициллины (амоксициллин, ампициллин), включая комбинированные формы. Препараты включены в перечень жизненно необходимых лекарственных средств.
¶Интересные факты
- Слово «пенициллин» происходит от латинского penicillus — «кисть, кисточка», по форме конидиального аппарата гриба, напоминающего кисточку.
- В СССР пенициллин называли «золотым лекарством» из-за высокой стоимости производства.
- В 1945 году пенициллин стал одним из первых антибиотиков, патентных прав на которые не удалось закрепить — Флори и Чейн отказались от патента, чтобы препарат был доступен всем.
Источники: Британская энциклопедия (Encyclopædia Britannica) — статья «Penicillin»; Государственный реестр лекарственных средств РФ; Справочник Видаль — «Пенициллины»; журнал Nature — публикации А. Флеминга (1929), Г. Флори, Э. Б. Чейна (1940); Малая медицинская энциклопедия (МЭ) — статья «Пенициллины».