Серповидно-клеточная анемия

Серповидно-клеточная анемия (СКА) — это наследственное заболевание крови, относящееся к группе гемоглобинопатий. Характеризуется наличием аномального гемоглобина S (HbS), который при дефиците кислорода полимеризуется, деформируя эритроциты из нормальной двояковогнутой формы в серповидную (дрепаноциты). Это приводит к хронической гемолитической анемии, окклюзионным кризам (закупорке мелких сосудов) и поражению различных органов. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

История

Первое описание серповидно-клеточной анемии в медицинской литературе приписывается американскому врачу Джеймсу Б. Херрику, который в 1910 году зафиксировал случай «странной болезни крови» у студента из Гренады. В 1922 году заболевание получило своё название. В 1949 году Лайнус Полинг и его коллеги доказали, что СКА является «молекулярной болезнью», вызванной мутацией в молекуле гемоглобина. Это открытие стало одним из первых примеров молекулярной патологии. В 1956 году Вернон Ингрэм установил точную аминокислотную замену (глутаминовая кислота на валин) в β-цепи глобина.

Этиология и патогенез

Генетическая основа

Причиной СКА является точечная мутация в гене HBB, расположенном на 11-й хромосоме. Мутация приводит к замене аденина на тимин (GAG → GTG), что кодирует замену гидрофильной глутаминовой кислоты на гидрофобный валин в 6-м положении β-цепи глобина. Образующийся гемоглобин S (HbS) отличается от нормального гемоглобина A (HbA) пониженной растворимостью.

Патофизиология

В условиях низкого парциального давления кислорода (например, в венозной крови, при гипоксии, обезвоживании, ацидозе) молекулы дезокси-HbS полимеризуются, образуя длинные нити. Эти нити деформируют мембрану эритроцита, придавая ему характерную серповидную форму. Процесс обратим при реоксигенации, но после многократных циклов «серпления-десерпления» эритроцит необратимо повреждается, теряет эластичность и становится жёстким.

Серповидные эритроциты обладают двумя основными патологическими свойствами:

Повышенная хрупкость и короткая продолжительность жизни (10–20 дней вместо 120 дней у нормальных эритроцитов), что ведёт к хронической гемолитической анемии.
Высокая вязкость и способность к адгезии на эндотелии сосудов, что приводит к закупорке (окклюзии) мелких артериол и капилляров, вызывая ишемию тканей и болевые кризы.

Классификация

Различают несколько генотипов серповидно-клеточной болезни:

Гомозиготная форма (HbSS): Наиболее тяжёлая классическая форма. Пациент наследует мутантный ген от обоих родителей. Практически весь гемоглобин представлен HbS.
Гетерозиготная форма (HbAS): Носительство серповидно-клеточного признака. Пациент наследует один нормальный ген (HbA) и один мутантный (HbS). Заболевание обычно протекает бессимптомно, но при экстремальных условиях (тяжёлая гипоксия, высотный подъём, обезвоживание) возможны кризы.
Компаунд-гетерозиготные формы: Сочетание гена HbS с другими мутациями гемоглобина (например, HbSC, HbSβ-талассемия). Клиническая картина может варьировать от лёгкой до тяжёлой.

Клиническая картина

Симптомы обычно проявляются после 4–6 месяцев жизни (когда фетальный гемоглобин HbF заменяется HbS). Основные проявления включают:

Хроническая гемолитическая анемия

Проявляется бледностью, желтухой (из-за повышения непрямого билирубина), утомляемостью, слабостью. Селезёнка, активно разрушающая аномальные эритроциты, часто увеличена (спленомегалия) в раннем детстве, но к 5–10 годам может атрофироваться (аутоспленэктомия) из-за повторных инфарктов.

Вазоокклюзионные (болевые) кризы

Наиболее частое проявление. Возникают при закупорке сосудов серповидными клетками. Характеризуются внезапной интенсивной болью в различных частях тела:

Дактилит (синдром «кисть-стопа») — болезненный отёк кистей и стоп, часто первый симптом у младенцев.
Боли в костях, суставах, мышцах.
Абдоминальные боли (при поражении сосудов брыжейки или селезёнки).
Приапизм — болезненная длительная эрекция у мужчин, может привести к импотенции.

Апластические кризы

Резкое падение уровня гемоглобина из-за временного прекращения эритропоэза в костном мозге. Часто провоцируются парвовирусом B19 (возбудителем «пятой болезни»). Требует срочного переливания крови.

Секвестрационные кризы

Внезапное массивное депонирование крови в селезёнке или печени, приводящее к резкому падению объёма циркулирующей крови и шоку. Особенно опасны у детей раннего возраста.

Осложнения со стороны органов

Хроническая ишемия и инфаркты приводят к поражению практически всех органов:

Центральная нервная система: ишемические инсульты, транзиторные ишемические атаки, особенно у детей.
Сердечно-сосудистая система: кардиомегалия, сердечная недостаточность, лёгочная гипертензия.
Лёгкие: острый грудной синдром (лихорадка, боль в груди, инфильтраты на рентгенограмме) — одна из ведущих причин смерти.
Почки: гипостенурия, гематурия, нефротический синдром, почечная недостаточность.
Глаза: ретинопатия, отслойка сетчатки, слепота.
Кости: асептический некроз головки бедренной и плечевой костей, остеомиелит (часто вызванный Salmonella).
Кожа: хронические язвы голеней.

Диагностика

Общий анализ крови: выявляет нормоцитарную нормохромную анемию (Hb 60–90 г/л), ретикулоцитоз, наличие серповидных эритроцитов в мазке крови.
Электрофорез гемоглобина: «золотой стандарт». Позволяет определить тип гемоглобина (HbS, HbA, HbF, HbC) и их количественное соотношение.
Тест с метабисульфитом натрия: вызывает серпление эритроцитов in vitro, используется как скрининговый тест.
Молекулярно-генетическое тестирование: выявляет мутацию в гене HBB.
Скрининг новорождённых: во многих странах (включая США, Великобританию, Бразилию) проводится обязательный скрининг на СКА для раннего начала профилактики.

Лечение

Современное лечение направлено на купирование симптомов, предотвращение осложнений и улучшение качества жизни. Радикальным методом является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Симптоматическая и поддерживающая терапия

Гидратация: обильное питьё для снижения вязкости крови.
Обезболивание: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и опиоиды для купирования болевых кризов.
Кислородотерапия: при гипоксемии.
Переливание эритроцитарной массы: при тяжёлой анемии, апластических кризах, перед операциями. Профилактические трансфузии снижают риск инсульта у детей.
Антибиотикопрофилактика: пенициллин с 2-месячного возраста для предотвращения пневмококковой инфекции (из-за функциональной асплении).
Вакцинация: против пневмококка, менингококка, гемофильной палочки типа b, а также ежегодная вакцинация от гриппа.

Препараты, модифицирующие течение болезни

Гидроксикарбамид (Гидроксимочевина): единственный одобренный препарат для модификации течения СКА. Повышает уровень фетального гемоглобина (HbF), который ингибирует полимеризацию HbS. Снижает частоту болевых кризов, острого грудного синдрома и потребность в переливаниях.
L-глутамин: уменьшает окислительный стресс в эритроцитах, снижает частоту кризов.
Кризанлизумаб (Adakveo): моноклональное антитело, блокирующее адгезию серповидных клеток к эндотелию. Снижает частоту вазоокклюзионных кризов.
Вокселотор (Oxbryta): ингибитор полимеризации HbS, повышает сродство гемоглобина к кислороду.

Радикальное лечение

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): На сегодняшний день единственный радикальный метод лечения. Проводится от HLA-совместимого донора (обычно сиблинга). Показана при тяжёлом течении СКА у детей. Риск летальности (5–10%) и реакции «трансплантат против хозяина» ограничивает её применение.
Генотерапия: Экспериментальные методы, направленные на коррекцию мутантного гена или активацию синтеза HbF с помощью CRISPR/Cas9 или лентивирусных векторов. В 2023 году в Великобритании и США был одобрен первый препарат генотерапии (Casgevy) для лечения СКА.

Эпидемиология

Серповидно-клеточная анемия является одним из самых распространённых моногенных заболеваний в мире. По данным ВОЗ, ежегодно рождается около 300 000 детей с СКА, преимущественно в странах Африки к югу от Сахары, Индии, Саудовской Аравии и Средиземноморья. В регионах, эндемичных по малярии (тропическая Африка), частота носительства гена HbS достигает 10–40%. Это объясняется тем, что гетерозиготные носители (HbAS) обладают повышенной устойчивостью к тяжёлым формам малярии, вызванной Plasmodium falciparum (явление сбалансированного полиморфизма).

Прогноз

Без лечения прогноз неблагоприятный: многие дети умирают в первые годы жизни от инфекций, секвестрационных кризов или инсультов. В развитых странах благодаря скринингу, вакцинации, гидроксикарбамиду и ТГСК средняя продолжительность жизни пациентов увеличилась до 50–60 лет. Основными причинами смерти взрослых остаются острый грудной синдром, лёгочная гипертензия, почечная недостаточность и инсульты.

Источники

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Серповидно-клеточная анемия. Информационный бюллетень.
Национальные институты здравоохранения США (NIH). National Heart, Lung, and Blood Institute. Evidence-Based Management of Sickle Cell Disease.
Piel, F. B., Steinberg, M. H., & Rees, D. C. (2017). Sickle cell disease. New England Journal of Medicine, 376(16), 1561-1573.
Ware, R. E., de Montalembert, M., Tshilolo, L., & Abboud, M. R. (2017). Sickle cell disease. The Lancet, 390(10091), 311-323.
Pauling, L., Itano, H. A., Singer, S. J., & Wells, I. C. (1949). Sickle cell anemia, a molecular disease. Science, 110(2865), 543-548.

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →