Открыть сервис
Главная → Блог → Система HLA

Система HLA

Система HLA (от англ. Human Leukocyte Antigens — человеческие лейкоцитарные антигены) — это комплекс генов главного комплекса гистосовместимости (MHC) человека, расположенный на коротком плече хромосомы 6 (6p21.3). Система HLA кодирует белки, отвечающие за распознавание «своего» и «чужого» в организме, играя ключевую роль в иммунном ответе, отторжении трансплантатов, развитии аутоиммунных заболеваний и устойчивости к инфекциям. HLA-антигены экспрессируются на поверхности большинства клеток организма и представляют фрагменты антигенов (пептиды) T-лимфоцитам, инициируя иммунную реакцию.

История открытия

Первые исследования гистосовместимости у человека начались в 1950-х годах, когда Жан Доссе (Франция) и его коллеги обнаружили антитела у пациентов, перенёсших множественные переливания крови, которые реагировали с лейкоцитами доноров. В 1958 году Доссе описал первый лейкоцитарный антиген, названный MAC (позже переименованный в HLA-A2). В 1960-х годах были идентифицированы другие антигены, а в 1964 году состоялась первая Международная конференция по лейкоцитарным антигенам, положившая начало стандартизации номенклатуры. В 1970-х годах была установлена генетическая структура HLA-комплекса, а в 1980-х годах — молекулярные механизмы презентации антигенов. За открытие системы HLA Жан Доссе, Барух Бенасерраф и Джордж Снелл получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1980 году.

Генетическая организация

HLA-комплекс занимает около 4 миллионов пар оснований и содержит более 200 генов. Он делится на три основных класса:

  • Класс I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) — гены, кодирующие классические молекулы MHC-I, экспрессируемые на всех ядросодержащих клетках. Также включает неклассические гены (HLA-E, HLA-F, HLA-G), участвующие в регуляции иммунного ответа.
  • Класс II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) — гены, кодирующие молекулы MHC-II, экспрессируемые преимущественно на антигенпрезентирующих клетках (дендритные клетки, макрофаги, B-лимфоциты). Включает гены DRA, DRB, DQA, DQB, DPA, DPB.
  • Класс III — гены, кодирующие компоненты системы комплемента (C2, C4, фактор B), фактор некроза опухоли (TNF), белки теплового шока и другие молекулы, не участвующие напрямую в презентации антигенов, но связанные с иммунитетом.

Гены HLA отличаются высочайшим полиморфизмом: по состоянию на 2024 год описано более 30 000 аллелей HLA (по данным базы IPD-IMGT/HLA). Наиболее вариабельны гены HLA-B, HLA-DRB1 и HLA-DQB1. Полиморфизм сосредоточен в участках, кодирующих пептидсвязывающие области молекул, что определяет разнообразие представляемых антигенов.

Структура и функции молекул HLA

Молекулы HLA класса I

Состоят из тяжёлой α-цепи (кодируется генами HLA-A, -B, -C) и лёгкой β2-микроглобулина (кодируется геном на хромосоме 15). α-цепь имеет три домена: α1, α2 (образуют пептидсвязывающую щель) и α3 (связывается с CD8-корецептором). Молекулы класса I презентируют эндогенные пептиды (вирусные, опухолевые, собственные) цитотоксическим CD8+ T-лимфоцитам. Если клетка инфицирована, комплекс «HLA-I + чужой пептид» активирует T-киллеры, уничтожающие клетку.

Молекулы HLA класса II

Состоят из двух цепей: α и β (кодируются генами DRA, DRB, DQA, DQB и т.д.). Каждая цепь имеет два домена: α1/β1 образуют пептидсвязывающую щель, α2/β2 — связываются с CD4-корецептором. Молекулы класса II презентируют экзогенные пептиды (бактериальные, паразитарные, пищевые) T-хелперам (CD4+). Активация T-хелперов запускает гуморальный и клеточный иммунный ответ.

Номенклатура и типирование

Номенклатура HLA основана на рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Аллели обозначаются, например: HLA-A*02:01:01:01, где:

  • «A» — локус;
  • «02» — серологическая группа;
  • «01» — аллельная группа;
  • «01» — синонимичная замена;
  • «01» — вариант в некодирующей области.

Типирование HLA проводится методами:

  • Серологическое типирование (микролимфоцитотоксический тест) — определение антигенов с помощью антител. Устаревает из-за низкого разрешения.
  • Молекулярно-генетические методы (ПЦР, секвенирование, NGS) — позволяют определять аллели с высоким разрешением (до 4–8 цифр). Наиболее точный метод — секвенирование нового поколения (NGS).
  • Метод SSP (sequence-specific primers) — ПЦР с аллель-специфичными праймерами.

Клиническое значение

Трансплантология

Совместимость по HLA — ключевой фактор успеха трансплантации органов и тканей. Чем больше совпадений по локусам HLA-A, -B, -DR (обычно 6/6 или 10/10), тем ниже риск острого и хронического отторжения. При трансплантации почки, сердца, печени, костного мозга (гемопоэтических стволовых клеток) обязательно проводится HLA-типирование донора и реципиента. При несовместимости возможны реакции отторжения (гиперострое, острое, хроническое) или болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ) при пересадке костного мозга.

Аутоиммунные заболевания

Определённые HLA-аллели ассоциированы с повышенным риском аутоиммунных болезней:

Ассоциации объясняются тем, что определённые молекулы HLA эффективно представляют аутоантигены или перекрёстно-реагирующие пептиды.

Инфекционные заболевания

HLA-генотип влияет на восприимчивость к инфекциям:

  • **HLA-B*57:01** — ассоциирован с замедленным прогрессированием ВИЧ-инфекции (долгосрочные непрогрессоры).
  • **HLA-B*35:01** — ускоренное прогрессирование ВИЧ.
  • **HLA-DRB1*07:01** — повышенный риск хронического гепатита B.
  • **HLA-B*53:01** — защита от тяжёлой малярии.

Нежелательные лекарственные реакции

Некоторые HLA-аллели предрасполагают к тяжёлым побочным эффектам лекарств:

  • **HLA-B*57:01** — синдром гиперчувствительности к абакавиру (антиретровирусный препарат). В РФ тестирование на этот аллель обязательно перед назначением абакавира.
  • **HLA-B*15:02** — синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз при приёме карбамазепина (распространён у лиц азиатского происхождения).
  • **HLA-B*58:01** — тяжёлые кожные реакции на аллопуринол.

Судебная медицина и антропология

HLA-типирование используется для установления родства (отцовство, идентификация останков), в криминалистике (анализ следов крови, спермы), а также в популяционных исследованиях для изучения миграций и эволюции человека.

HLA и репродукция

При беременности система HLA играет роль в иммунологической толерантности матери к плоду. Неклассические молекулы HLA-G, экспрессируемые на трофобласте, подавляют активность материнских NK-клеток и T-лимфоцитов, предотвращая отторжение плода. Нарушения в экспрессии HLA-G ассоциированы с невынашиванием беременности и преэклампсией.

HLA в онкологии

Опухолевые клетки часто снижают экспрессию HLA класса I, чтобы избежать уничтожения цитотоксическими T-лимфоцитами. Это явление называется «иммунное ускользание». В современной иммунотерапии (например, ингибиторы контрольных точек PD-1/PD-L1) учитывается HLA-статус опухоли. Некоторые HLA-аллели (например, HLA-B*44) ассоциированы с лучшим прогнозом при меланоме и раке лёгкого.

Эволюция и популяционная генетика

Высокий полиморфизм HLA поддерживается балансирующим отбором: разнообразие аллелей обеспечивает популяции защиту от широкого спектра патогенов. Частоты HLA-аллелей различаются в разных популяциях. Например, HLA-B35:01 распространён у европейцев (до 10%), а HLA-B15:02 — у жителей Юго-Восточной Азии (до 15%). В России наиболее частые аллели: HLA-A01:01, HLA-A02:01, HLA-B07:02, HLA-B08:01, HLA-DRB115:01, HLA-DRB107:01.

Критика и ограничения

Несмотря на широкое использование, HLA-типирование имеет ограничения:

  • Высокая стоимость полногеномного секвенирования.
  • Неполное понимание функционального значения многих редких аллелей.
  • Этические вопросы, связанные с генетической дискриминацией (например, при страховании).
  • Необходимость международной стандартизации лабораторий.

Источники

  • Klein, J., & Sato, A. (2000). The HLA system. New England Journal of Medicine, 343(10), 702–709.
  • Dausset, J. (1981). The major histocompatibility complex in man. Science, 213(4515), 1469–1474.
  • Marsh, S. G. E., et al. (2010). Nomenclature for factors of the HLA system. Tissue Antigens, 75(4), 291–455.
  • Shiina, T., et al. (2009). The HLA genomic loci map: expression, interaction, diversity and disease. Journal of Human Genetics, 54(1), 15–39.
  • Trowsdale, J., & Knight, J. C. (2013). Major histocompatibility complex genomics and human disease. Annual Review of Genomics and Human Genetics, 14, 301–323.
  • База данных IPD-IMGT/HLA (www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/).
  • Федеральные клинические рекомендации по HLA-типированию при трансплантации (Россия, 2021).

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →

Похожие материалы