Стэнли Прузинер¶

Стэнли Прузинер — американский невролог и биохимик, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1997 года за открытие прионов — нового класса инфекционных агентов, состоящих исключительно из белка и не содержащих нуклеиновых кислот.

¶Биография

Стэнли Бен Прузинер родился 28 мая 1942 года в Де-Мойне, штат Айова, США, в семье еврейских иммигрантов из России. Его отец, Лоуренс Прузинер, был архитектором, мать, Рита Прузинер, — домохозяйкой. В 1964 году он окончил Пенсильванский университет со степенью бакалавра по химии, а в 1968 году получил степень доктора медицины в Медицинской школе Пенсильванского университета. После интернатуры в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF) он прошёл постдокторантуру в Национальных институтах здоровья (NIH) и в 1974 году вернулся в UCSF, где основал собственную лабораторию.

В 1970-х годах Прузинер начал изучать скрейпи — нейродегенеративное заболевание овец, которое, как считалось, вызывалось «медленным вирусом». В 1982 году он опубликовал гипотезу о том, что возбудителем является не вирус, а белковая частица, названная им «прион» (от англ. proteinaceous infectious particle). За это открытие он был удостоен Нобелевской премии в 1997 году, что вызвало споры в научном сообществе, поскольку некоторые учёные оспаривали его приоритет.

Прузинер продолжает работать в UCSF, где занимает должность профессора неврологии и директора Института нейродегенеративных заболеваний.

¶Открытие прионов

¶Предпосылки

К началу 1970-х годов было известно несколько нейродегенеративных заболеваний, таких как скрейпи у овец, куру у людей (среди племени форе в Папуа — Новой Гвинее) и болезнь Крейтцфельдта — Якоба. Все они передавались при инокуляции мозговой ткани больных особей здоровым, но возбудитель оставался неизвестным. Традиционные методы вирусологии не позволяли его выявить: он не содержал обнаруживаемых нуклеиновых кислот, не вызывал иммунного ответа и был устойчив к ультрафиолетовому и ионизирующему излучению, разрушающему ДНК и РНК.

¶Эксперименты и гипотеза

Прузинер и его коллеги очистили инфекционный агент из мозга заражённых скрейпи хомяков и обнаружили, что он состоит преимущественно из одного белка, который они назвали PrP (от англ. prion protein). В 1982 году в статье в журнале Science Прузинер выдвинул гипотезу, что этот белок способен реплицироваться без участия нуклеиновых кислот, изменяя конформацию нормального клеточного белка PrP^C в патологическую форму PrP^Sc. Эта гипотеза противоречила центральной догме молекулярной биологии, согласно которой генетическая информация передаётся от ДНК к РНК и затем к белку.

¶Подтверждение и признание

В последующие годы гипотеза Прузинера получила экспериментальное подтверждение. Было показано, что прионные заболевания вызываются накоплением аномально свёрнутого белка PrP^Sc, который образует амилоидные фибриллы в мозге. В 1994 году учёные из группы Прузинера создали трансгенных мышей, лишённых гена Prnp, кодирующего PrP^C; такие мыши оказались полностью устойчивы к заражению прионами. В 1996 году была продемонстрирована возможность «размножения» прионов in vitro с использованием рекомбинантного белка.

Несмотря на успех, некоторые аспекты прионной гипотезы остаются дискуссионными. Ряд исследователей, в том числе лауреат Нобелевской премии Карлтон Гайдушек, считали, что прионы могут содержать небольшие молекулы РНК или других кофакторов, необходимых для инфекционности. Однако большинство современных данных поддерживает модель Прузинера.

¶Прионные заболевания

Прионные болезни, или трансмиссивные губчатые энцефалопатии (ТГЭ), — группа фатальных нейродегенеративных заболеваний, поражающих млекопитающих. Они характеризуются длительным инкубационным периодом (от нескольких месяцев до десятилетий), прогрессирующей потерей нейронов, глиозом и образованием вакуолей в сером веществе мозга, придающих ему губчатый вид.

¶Классификация

У человека:

• Болезнь Крейтцфельдта — Якоба (БКЯ) — спорадическая (85% случаев), наследственная (10–15%) и ятрогенная (передаётся при медицинских процедурах).
• Вариант болезни Крейтцфельдта — Якоба (вБКЯ) — связана с употреблением мяса крупного рогатого скота, заражённого коровьим бешенством (губчатой энцефалопатией крупного рогатого скота, ГЭКРС).
• Куру — эндемична для Папуа — Новой Гвинеи, передавалась при ритуальном каннибализме.
• Синдром Герстмана — Штреусслера — Шейнкера (ГШШ) — наследственная форма.
• Фатальная семейная бессонница (ФСБ) — наследственная форма с мутацией в гене PRNP.

У животных:

• Скрейпи (овцы, козы) — первое описанное прионное заболевание.
• Губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (ГЭКРС, «коровье бешенство») — эпидемия в Великобритании в 1980–1990-х годах.
• Хроническая изнуряющая болезнь (ХИБ) — у оленей и лосей в Северной Америке.
• Трансмиссивная энцефалопатия норок.

¶Механизм развития

Патологический прион PrP^Sc действует как шаблон, заставляя нормальный белок PrP^C менять свою конформацию на патологическую. Этот процесс носит цепной характер: каждая молекула PrP^Sc может превращать множество молекул PrP^C, что приводит к экспоненциальному росту агрегатов. Амилоидные фибриллы PrP^Sc накапливаются в нейронах, вызывая их гибель и образование вакуолей. Инкубационный период длится, пока концентрация прионов не достигнет порогового уровня.

¶Значение и влияние

¶Медицина и ветеринария

Открытие Прузинера изменило понимание инфекционных заболеваний. Прионы объяснили механизм передачи куру и ГЭКРС, что привело к разработке мер контроля: запрет на использование мясокостной муки в кормах для скота (Великобритания, 1988), тестирование мяса, мониторинг заболеваемости. Это предотвратило масштабную эпидемию вБКЯ среди людей.

¶Фундаментальная наука

Прионная гипотеза расширила представления о механизмах репликации и наследования. Она показала, что информация может передаваться не только через нуклеиновые кислоты, но и через конформационные изменения белков. Это открыло новую область — прионологию, а также привело к гипотезе о прионоподобных механизмах в других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (БАС). В этих заболеваниях также наблюдается агрегация патологических белков (амилоида-β, тау-белка, α-синуклеина), и предполагается, что они могут распространяться по мозгу прионоподобным способом.

¶Критика и споры

Нобелевская премия Прузинера была воспринята неоднозначно. Некоторые учёные, в том числе Гайдушек и другие исследователи прионов, считали, что вклад Прузинера был переоценён, а открытие прионов — результатом коллективной работы многих лабораторий. Кроме того, оставались вопросы о точном механизме репликации прионов и о том, существуют ли прионы, состоящие из других белков. Тем не менее, большинство научного сообщества признаёт заслуги Прузинера в формулировке и экспериментальной защите прионной гипотезы.

¶Интересные факты

• Прузинер — член Национальной академии наук США, Американской академии искусств и наук, а также ряда других научных обществ.
• Он является автором более 500 научных публикаций и нескольких книг, включая автобиографию «Madness and Memory: The Discovery of Prions — A New Biological Principle of Disease».
• В 1997 году, помимо Нобелевской премии, он получил премию Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования.
• Прузинер активно занимается благотворительностью: вместе с женой он основал фонд поддержки научных исследований в области нейродегенеративных заболеваний.

¶Источники

• Prusiner S.B. (1982). Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science, 216(4542), 136–144.
• Prusiner S.B. (1998). Prions. Proceedings of the National Academy of Sciences, 95(23), 13363–13383.
• Collinge J. (2001). Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular basis. Annual Review of Neuroscience, 24, 519–550.
• Nobel Foundation. (1997). The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1997: Stanley B. Prusiner.
• Aguzzi A., O'Connor T. (2010). Protein aggregation diseases: pathogenicity and therapeutic perspectives. Nature Reviews Drug Discovery, 9(3), 237–248.