Streptomyces avermitilis¶

Streptomyces avermitilis — вид грамположительных почвенных актинобактерий рода Streptomyces, впервые выделенный в 1978 году из японской почвы исследователями компании Merck Sharp & Dohme. Вид получил известность как продуцент авермектинов — группы макроциклических лактонов с выраженной антигельминтной и инсектицидной активностью, на основе которых создан препарат ивермектин, удостоенный Нобелевской премии по физиологии или медицине 2015 года.

¶Таксономия и открытие

Вид относится к домену Bacteria, типу Actinomycetota, классу Actinomycetes, порядку Streptomycetales, семейству Streptomycetaceae. Штамм, ставший типовым (MA-4680), был изолирован из образца почвы, собранного в городе Ито (префектура Сидзуока, Япония). Первоначально микроорганизм классифицировали как Streptomyces avermitilis; в 2013 году на основании филогенетического анализа предложено переименование в Streptomyces avermectinius, однако в научной литературе и промышленности продолжает использоваться исходное название.

Открытие вида связано с целенаправленным скринингом почвенных актиномицетов на наличие новых противопаразитарных соединений. Культуральные фильтраты штамма показали высокую активность против нематоды Nematospiroides dubius у мышей, что привело к выделению активного вещества — авермектина.

¶Биологические особенности

Streptomyces avermitilis — аэробный, хемоорганотрофный микроорганизм. Образует хорошо развитый субстратный и воздушный мицелий, споры собраны в цепочки. Колонии на плотных средах имеют характерный серо-коричневый или розоватый цвет. Оптимальная температура роста — 26–28 °C; pH — нейтральный или слабощелочной.

Геном вида секвенирован в 2003 году. Хромосома представляет собой линейную молекулу ДНК размером около 9,03 млн пар оснований, что на момент секвенирования было одним из крупнейших известных бактериальных геномов. Геном содержит более 7500 генов, включая около 30 кластеров генов вторичного метаболизма, что свидетельствует о высоком биосинтетическом потенциале вида.

¶Биосинтез авермектинов

Авермектины — поликетидные соединения, продуцируемые Streptomyces avermitilis в ходе вторичного метаболизма. Биосинтез осуществляется поликетидсинтазами I типа и включает сборку макроциклического лактонного кольца с последующим присоединением дисахарида олеандрозы. Продукция авермектинов зависит от состава питательной среды: для промышленного получения используют среды на основе крахмала, соевой муки и микроэлементов.

Природный комплекс авермектинов содержит восемь компонентов (A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a, B2b), различающихся структурой агликона и типом сахарного остатка. Наибольшую биологическую активность проявляют компоненты группы B1, в особенности B1a.

¶Применение и медицинское значение

Основным продуктом на основе метаболитов Streptomyces avermitilis является ивермектин — 22,23-дигидроавермектин B1, получаемый химическим гидрированием авермектина B1. Ивермектин применяется для лечения онхоцеркоза, лимфатического филяриатоза, стронгилоидоза и других гельминтозов человека, а также используется в ветеринарии для борьбы с эктопаразитами и нематодами.

В 2015 году Уильям Кэмпбелл и Сатоси Омура получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине за разработку терапии инфекций, вызываемых круглыми червями, на основе ивермектина. Омура выделил и охарактеризовал Streptomyces avermitilis, а Кэмпбелл исследовал его терапевтический потенциал.

Производные авермектинов — эмамектин, дорамектин, селамектин — используются в сельском хозяйстве и ветеринарии как инсектициды и акарициды. В 2020-х годах ивермектин изучался как потенциальное средство против COVID-19, однако клинические исследования не подтвердили его эффективность для лечения коронавирусной инфекции.

¶Промышленное производство

Промышленное получение авермектинов основано на глубинном культивировании высокопродуктивных мутантных штаммов Streptomyces avermitilis. Селекция направлена на повышение выхода целевых компонентов и подавление синтеза нежелательных примесей. Производственные штаммы хранятся в коллекциях микроорганизмов и защищены патентами. Основные производители — компании Merck & Co., а также предприятия в Китае и Индии.

¶Интересные факты

• Штамм MA-4680 депонирован в Американской коллекции типовых культур (ATCC 31267) и в других международных коллекциях.
• Генетические исследования вида способствовали развитию методов геномного редактирования актиномицетов, включая технологию CRISPR-Cas9.
• В геноме Streptomyces avermitilis обнаружены гены, гомологичные генам резистентности к собственным антибиотикам, что используется для изучения механизмов самозащиты продуцентов.