Темозоломид — противоопухолевое лекарственное средство¶

Темозоломид (лат. Temozolomidum) — противоопухолевое лекарственное средство, алкилирующий агент из группы триазенов. Относится к химиотерапевтическим препаратам, применяется преимущественно при злокачественных опухолях головного мозга — глиобластоме и анапластической астроцитоме. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) России. Торговые названия — Темодал (Merck), Темозоломид-Тева, Темозоломид-Озон (российский дженерик, производство «Озон», Нижний Новгород) и другие дженерики.

¶Фармакологическое действие

Темозоломид является пролекарством: в щелочной среде (pH > 7) он неферментативно превращается в активный метилтриазен — 5-(3-метилтриазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (MTIC), который алкилирует ДНК. Основной механизм действия — метилирование гуанина в позиции O6 (O6-метилгуанин), что приводит к ошибкам при репликации ДНК и запуску апоптоза опухолевых клеток. Дополнительно темозоломид алкилирует азот в позициях N7 и N3 гуанина.

Ключевым модификатором чувствительности опухоли к темозоломиду является уровень фермента O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT, MGMT-промотор метилирован). При метилированном промоторе гена MGMT фермент не экспрессируется, и клетка не может «исправить» алкилирование гуанина — опухоль чувствительна к препарату. При неметилированном промоторе MGMT активен, что резко снижает эффективность терапии.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь темозоломид быстро и практически полностью абсорбируется (биодоступность близка к 100 %). Пиковая концентрация в плазме достигается за 0,5–1,5 часа. Приём пищи снижает скорость и степень абсорбции, поэтому препарат принимают натощак (не менее чем за час до еды или через 2 часа после).

Связь с белками плазмы — около 15 %. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер: концентрация в спинномозговой жидкости составляет примерно 20 % от концентрации в плазме. Период полувыведения — 1,8 часа. Метаболизм происходит в печени с участием изоферментов CYP1A2 и CYP2E1; основной метаболит MTIC неактивен в отношении CYP-ферментов. Выводится преимущественно почками (около 38 % в неизменённом виде), незначительная часть — с калом. При нарушении функции почек (клиренс креатинина < 77 мл/мин) требуется коррекция дозы.

¶Показания

• Глиобластома multiforme (IV степень по классификации ВОЗ) у взрослых — в составе базисной терапии после хирургического удаления опухоли и/или лучевой терапии (протокол Ступпа).
• Анапластическая астроцитома III степени у взрослых при рецидиве после стандартной терапии.
• В педиатрии — рефрактерные или рецидивирующие злокачественные глиомы (по решению лечащего врача).

¶Схемы применения

Стандартный протокол лечения глиобластомы (протокол Ступпа, 2005): в период лучевой терапии темозоломид назначают ежедневно в дозе 75 мг/м² поверхности тела перорально; через 4 недели после окончания лучевой терапии начинают адъювантную фазу — 6 циклов по схеме 5/28: 150–200 мг/м² ежедневно в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. При рецидивах применяют дозу 150–200 мг/м² в течение 5 дней каждые 28 дней.

¶Побочные эффекты

Миелосупрессия — дозозависимый и основной токсический эффект. В период адъювантной терапии проводят общий анализ крови перед каждым циклом; при нейтропении ниже 1,5×10⁹/л или тромбоцитопении ниже 100×10⁹/л терапию приостанавливают. Для профилактики пневмоцистной пневмонии при длительном применении назначают ко-тримоксазол.

¶Противопоказания и особые указания

Выраженная миелосупрессия, беременность, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к темозоломиду или дакарбазину, детский возраст до 3 лет. Темозоломид — тератоген; женщинам и мужчинам в период лечения и в течение 6 месяцев после его окончания рекомендуется надёжная контрацепция.

¶История

Темозоломид синтезирован в 1980-х годах британской компанией Cancer Research UK (Исследовательский фонд лечения рака, Великобритания) как более устойчивый аналог дакарбазина. Одобрен FDA в 1999 году для лечения рецидивирующей анапластической астроцитомы. В 2005 году опубликованы результаты исследования Ступпа (Stupp et al., New England Journal of Medicine), показавшие, что комбинация темозоломида с лучевой терапией достоверно увеличивает выживаемость пациентов с глиобластомой — с 12,1 до 14,6 месяца медианной общей выживаемости. Этот протокол стал мировым стандартом лечения.

¶Источники

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Темодал (Merck).
2. Государственный реестр лекарственных средств РФ.
3. Stupp R. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma // New England Journal of Medicine, 2005.
4. ВОЗ. Классификация опухолей центральной нервной системы, 2021.