Тиазидные диуретики в медицине¶
Тиазидные диуретики — класс лекарственных средств, относящихся к группе салуретиков и применяемых преимущественно для снижения артериального давления и устранения отёчного синдрома. Действующее вещество препаратов этой группы подавляет реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных извитых канальцах нефрона, что усиливает выведение воды и электролитов с мочой. Класс получил название по первому представителю — хлоротиазиду, синтезированному в 1950-х годах; позже были созданы тиазидоподобные средства, близкие по механизму действия, но отличающиеся по химической структуре и фармакокинетике.
¶История
Первый тиазидный диуретик — хлоротиазид — был получен в лабораториях американской фармацевтической компании Merck в 1957 году в ходе работ по созданию ингибиторов карбоангидразы. Исследователи обнаружили, что модификация сульфонамидной молекулы придаёт соединению значительно более сильное натрийуретическое действие. Уже в 1958 году хлоротиазид поступил в клиническую практику, а в 1959 году был синтезирован гидрохлоротиазид — препарат, который до настоящего времени остаётся одним из самых назначаемых диуретиков в мире.
В 1960-х годах появились более липофильные производные (бендрофлуметиазид, политиазид), а также тиазидоподобные соединения — индапамид, клопамид, метолазон. Индапамид был разработан во Франции в 1970-х годах и занял особое место в терапии артериальной гипертензии благодаря сочетанию умеренного диуретического и выраженного вазодилатирующего эффекта.
¶Классификация
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики различают по химической структуре и продолжительности действия.
| Группа | Представители | Особенности |
|---|---|---|
| Тиазиды (бензотиадиазины) | Гидрохлоротиазид, хлоротиазид, бендрофлуметиазид | Классические препараты средней продолжительности действия |
| Тиазидоподобные (небензотиадиазиновые) | Индапамид, клопамид, метолазон, ксипамид | Более выраженное vasodilating-действие, лучше переносятся при длительном приёме |
| Комбинированные | Гидрохлоротиазид + ингибиторы АПФ, + сартаны | Применяются при недостаточном контроле давления монотерапией |
По длительности эффекта выделяют короткодействующие (хлоротиазид), средней длительности (гидрохлоротиазид) и длительнодействующие (индапамид, метолазон) средства.
¶Механизм действия
Основная точка приложения тиазидов — тиазид-чувствительный котранспортёр NaCl в апикальной мембране клеток дистального извитого канальца. Блокируя этот белок, препараты снижают реабсорбцию натрия, вслед за которым в мочу переходит вода и хлор. Усиление натрийуреза приводит к уменьшению объёма внеклеточной жидкости и, как следствие, к снижению сердечного выброса в первые недели терапии.
При длительном приёме гипотензивный эффект сохраняется за счёт снижения общего периферического сосудистого сопротивления: уменьшается содержание натрия в гладкомышечных клетках сосудов, снижается их чувствительность к вазоконстрикторным стимулам. Дополнительно тиазиды повышают выведение калия, магния и кальция; последнее свойство отличает их от петлевых диуретиков и используется при лечении кальциевого нефролитиаза и остеопороза.
¶Показания к применению
- Артериальная гипертензия — как монотерапия при мягкой и умеренной форме, так и в составе комбинированных схем.
- Хроническая сердечная недостаточность с задержкой жидкости.
- Отёчный синдром при нефротическом синдроме, циррозе печени, венозной недостаточности.
- Несахарный диабет центрального генеза (парадоксальное уменьшение диуреза).
- Профилактика рецидивов кальциевых камней почек.
- Остеопороз — в связи со снижением экскреции кальция.
В российской клинической практике гидрохлоротиазид и индапамид входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также в клинические рекомендации по лечению артериальной гипертензии.
¶Побочные эффекты и ограничения
Наиболее частые нежелательные реакции связаны с электролитными нарушениями: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперкальциемия. Возможны гиперурикемия и обострение подагры, повышение уровня глюкозы и липидов крови, что требует контроля при сахарном диабете и дислипидемии.
К числу редких, но серьёзных осложнений относят фотосенсибилизацию, аллергические реакции (вплоть до синдрома Стивенса — Джонсона), панкреатит, холестатическую желтуху. Тиазиды противопоказаны при анурии, тяжёлой почечной недостаточности, выраженной гипокалиемии, при непереносимости сульфонамидов. При беременности применение ограничено из-за риска нарушений водно-электролитного баланса у плода.
¶Значение и место в терапии
Тиазидные диуретики остаются одной из четырёх основных групп гипотензивных средств наряду с ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов и сартанами. Их преимущества — доказанное снижение сердечно-сосудистой смертности, доступная цена, удобство приёма один раз в сутки, наличие многочисленных комбинированных форм. Крупные многоцентровые исследования (например, ALLHAT, опубликованное в 2002 году) подтвердили сопоставимую или превосходящую эффективность тиазидов по сравнению с другими классами при лечении гипертензии.
Ограничением служит метаболический профиль: у части пациентов развивается резистентность к инсулину и умеренная гипергликемия. Это стимулировало разработку тиазидоподобных препаратов с более благоприятным влиянием на обмен веществ.
¶Источники
- Клинические рекомендации по артериальной гипертензии, Министерство здравоохранения РФ.
- Машковский М. Д. Лекарственные средства.
- Харкевич Д. А. Фармакология.
- ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients, 2002.
- Государственный реестр лекарственных средств.