Тисагенлеклейсел

Тисагенлеклейсел — это генетически модифицированный аутологичный (собственный) Т-клеточный препарат, предназначенный для лечения определённых видов онкогематологических заболеваний. Относится к классу CAR-T-клеточной терапии (химерный антигенный рецептор). Тисагенлеклейсел представляет собой живые Т-лимфоциты пациента, которые ex vivo (вне организма) перепрограммированы для распознавания и уничтожения злокачественных B-клеток, несущих на своей поверхности антиген CD19. Препарат выпускается под торговой маркой Kymriah (производитель — Novartis).

История разработки

Разработка тисагенлеклейсела началась в 2010-х годах в рамках исследований CAR-T-терапии, проводимых группой учёных под руководством Карла Джун (Университет Пенсильвании, США). Первые клинические испытания на пациентах с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) показали высокую эффективность — до 83% полных ремиссий в когорте детей и молодых взрослых с рефрактерными или рецидивирующими формами заболевания.

В 2017 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило тисагенлеклейсел для лечения детей и молодых пациентов (до 25 лет) с B-клеточным ОЛЛ, рефрактерным к стандартной терапии или с рецидивом после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Это стало первым в мире одобрением CAR-T-препарата. В 2018 году показания были расширены на взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ). В 2022 году FDA одобрило препарат для лечения фолликулярной лимфомы.

На территории Российской Федерации тисагенлеклейсел зарегистрирован в 2020 году (регистрационное удостоверение ЛП-006086). В 2022 году препарат был включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для лечения детей с ОЛЛ.

Механизм действия

Тисагенлеклейсел представляет собой аутологичные Т-клетки, модифицированные с помощью лентивирусного вектора для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR). Этот рецептор состоит из внеклеточного домена (одноцепочечного вариабельного фрагмента антитела, нацеленного на CD19), трансмембранного домена и внутриклеточных сигнальных доменов (CD3ζ и 4-1BB).

После введения в организм пациента трансдуцированные Т-клетки распознают и связываются с белком CD19 на поверхности злокачественных B-клеток. Активация CAR запускает каскад внутриклеточных сигналов, приводящий к пролиферации Т-клеток, высвобождению цитотоксических гранул (перфорин, гранзимы) и апоптозу (гибели) опухолевых клеток. Дополнительный костимуляторный домен 4-1BB усиливает выживаемость и активность CAR-T-клеток в организме.

Процесс производства

Производство тисагенлеклейсела является персонализированным и включает несколько этапов:

1. Лейкаферез — забор крови пациента с выделением мононуклеарных клеток (включая Т-лимфоциты) с помощью аппарата афереза.
2. Трансдукция — активированные ex vivo Т-клетки обрабатываются лентивирусным вектором, несущим ген CAR. Вектор встраивает генетический материал в геном клетки.
3. Экспансия — модифицированные клетки культивируются в биореакторах в течение 9–14 дней для наращивания необходимой дозы (обычно 0,2–5,0 × 10⁶ клеток на кг массы тела).
4. Криоконсервация — готовый продукт замораживается и транспортируется в медицинское учреждение в специальных контейнерах с жидким азотом.

Общее время от забора крови до введения препарата составляет 3–4 недели. Производство осуществляется на сертифицированных площадках Novartis (США, Швейцария, Германия).

Показания к применению

Тисагенлеклейсел применяется для лечения следующих заболеваний:

• Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) из B-клеток — у детей и молодых взрослых (до 25 лет) с рефрактерным течением, рецидивом после трансплантации или двумя и более рецидивами после стандартной химиотерапии.
• Диффузная B-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) — у взрослых пациентов с рецидивом или рефрактерностью после двух и более линий системной терапии.
• Фолликулярная лимфома — у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным течением после двух и более линий терапии.

Противопоказания и ограничения

Препарат противопоказан при:

• активных инфекциях (включая ВИЧ, гепатит B и C);
• тяжёлой органной недостаточности (печень, почки, лёгкие);
• неконтролируемых аутоиммунных заболеваниях;
• беременности и лактации;
• наличии активного поражения центральной нервной системы (за исключением лейкозного поражения).

Терапия может быть ограничена при:

• низком количестве Т-клеток в исходном материале (лимфопения);
• предшествующей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (требуется оценка риска);
• наличии мутаций в гене TP53 (снижение эффективности).

Побочные эффекты

Наиболее частые и серьёзные побочные эффекты включают:

• Синдром высвобождения цитокинов (CRS) — системная воспалительная реакция, проявляющаяся лихорадкой, гипотонией, гипоксией. Возникает у 70–80% пациентов, в 15–20% случаев — тяжёлая степень (III–IV). Лечение включает тоцилизумаб (антагонист рецептора IL-6) и кортикостероиды.
• Нейротоксичность (ICANS) — спутанность сознания, афазия, судороги, отёк мозга. Встречается у 30–40% пациентов, обычно обратима.
• Цитопении — длительная нейтропения, тромбоцитопения, анемия (до 30% случаев).
• Инфекции — бактериальные, вирусные (включая реактивацию герпеса) и грибковые.
• Гипогаммаглобулинемия — снижение уровня иммуноглобулинов, требующее заместительной терапии.
• Вторичные злокачественные новообразования — редкий риск (менее 1%), связанный с интеграцией вектора.

Эффективность

По данным клинических исследований (ELIANA, JULIET, ZUMA-1):

• При ОЛЛ у детей и молодых взрослых: полная ремиссия достигается у 80–85% пациентов, медиана выживаемости без прогрессирования — около 24 месяцев.
• При ДВККЛ у взрослых: общий ответ — 50–60%, полная ремиссия — 30–40%, медиана общей выживаемости — около 12 месяцев.
• При фолликулярной лимфоме: общий ответ — 80–90%, полная ремиссия — 60–70%.

Долгосрочное наблюдение показывает, что у 30–40% пациентов с ОЛЛ сохраняется ремиссия более 5 лет.

Регуляторный статус

Тисагенлеклейсел одобрен в более чем 50 странах мира, включая США, страны Европейского союза, Японию, Австралию, Россию. В России препарат зарегистрирован для лечения ОЛЛ у детей (с 2020 года) и ДВККЛ у взрослых (с 2021 года). Включён в клинические рекомендации Минздрава РФ по лечению острых лейкозов и лимфом.

Стоимость и доступность

Стоимость одной дозы тисагенлеклейсела в США составляет около 475 000 долларов США (без учёта госпитализации и сопутствующей терапии). В Европе цена варьируется от 300 000 до 400 000 евро. В России препарат поставляется по государственным контрактам в рамках программы высокозатратных нозологий; стоимость одной дозы — около 25–30 млн рублей (по данным 2023 года). Доступность ограничена необходимостью специализированных центров с возможностью проведения лейкафереза и мониторинга CRS.

Перспективы

Исследования направлены на:

• снижение токсичности (использование «безопасных» CAR-T с «выключателями»);
• повышение эффективности при солидных опухолях (модификация CAR для распознавания других антигенов);
• сокращение времени производства (до 7–10 дней);
• создание аллогенных (донорских) CAR-T-клеток для снижения стоимости.

Источники

1. Maude S.L. et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine, 2018.
2. Schuster S.J. et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine, 2019.
3. Инструкция по медицинскому применению препарата Кимриа (тисагенлеклейсел), регистрационное удостоверение ЛП-006086, 2020.
4. Клинические рекомендации Минздрава РФ «Острый лимфобластный лейкоз у детей», 2022.
5. FDA. Prescribing Information for Kymriah (tisagenlecleucel), 2022.
6. Novartis. Kymriah (tisagenlecleucel) — Summary of Product Characteristics, 2023.