Тобрамицин — аминогликозидный антибиотик¶

Тобрамицин — природный аминогликозидный антибиотик, продуцируемый актиномицетом Streptomyces tenebrarius (ранее классифицировавшимся как Streptomyces kanamyceticus). Применяется для лечения тяжёлых бактериальных инфекций, вызванных грамотрицательными аэробными микроорганизмами, включая Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia и ряд штаммов Staphylococcus aureus. Открыт в 1968 году, в клиническую практику введён в начале 1970-х годов. Включён в перечень важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Химические свойства и механизм действия

Тобрамицин относится к подгруппе 4,6-дисубституированных 2-дезоксистрептаминов. По химической структуре близок к канамицину и неомицину, но отличается набором функциональных групп, что обеспечивает более высокую активность в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Механизм действия связан с обратимым связыванием с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы. Комплекс антибиотика с рибосомой нарушает считывание матричной РНК, что приводит к синтезу дефектных белков и гибели бактериальной клетки. Тобрамицин действует бактерицидно, причём скорость убийства зависит от концентрации препарата (концентрационно-зависимая кривая убийства), что обусловливает целесообразность применения высоких разовых доз при коротких интервалах.

¶Фармакокинетика

При внутривенном введении тобрамицин быстро распределяется во внеклеточной жидкости. Биодоступность при внутримышечном введении составляет около 90–100 %. Связывание с белками плазмы минимально (около 0–30 %). Период полувыведения у взрослых с нормальной функцией почек — 2–3 часа; при почечной недостаточности может достигать 40 часов и более.

Препарат практически не метаболизируется. Выводится в неизменённом виде преимущественно клубочковой фильтрацией. При снижении скорости клубочковой фильтрации требуется коррекция дозы, что делает обязательным мониторинг концентрации препарата в крови (терапевтический мониторинг) и функции почек.

¶Спектр активности

Тобрамицин проявляет выраженную активность в отношении:

• Pseudomonas aeruginosa — один из препаратов выбора;
• Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Morganella morganii;
• Acinetobacter spp.;
• Staphylococcus aureus и коагулазонегативных стафилококков (включая некоторые метициллин-резистентные штаммы).

Устойчивость к тобрамицину чаще всего обусловлена продукцией аминогликозидмодифицирующих ферментов (ацетилтрансфераз, фосфотрансфераз, нуклеотидилтрансфераз). Перекрёстная устойчивость с другими аминогликозидами возможна, но не полная, что позволяет использовать тобрамицин при резистентности к гентамицину.

¶Показания к применению

Основные клинические показания:

• инфекции нижних дыхательных путей, включая госпитальную пневмонию и обострение хронической обструктивной болезни лёгких;
• муковисцидоз — инфекции дыхательных путей, вызванные Pseudomonas aeruginosa;
• инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит;
• сепсис, бактериальный эндокардит (в составе комбинированной терапии);
• инфекции кожи и мягких тканей, ожоговые инфекции;
• бактериальный конъюнктивит и кератит (местные формы);
• профилактика инфекций при нейтропении.

В офтальмологии тобрамицин применяется в форме глазных капель (0,3 %) и глазной мази. Для лечения инфекций дыхательных путей у пациентов с муковисцидозом разработана ингаляционная форма (раствор для небулайзера, 300 мг/5 мл), которая обеспечивает высокую концентрацию антибиотика в бронхиальном секрете при минимальной системной абсорбции.

¶Побочные эффекты и токсичность

Основные побочные эффекты аминогликозидов, включая тобрамицин:

• нефротоксичность — повышение концентрации креатинина в сыворотке, как правило, обратимая при отмене препарата;
• ототоксичность — поражение слухового и вестибулярного аппаратов, связанное с повреждением волосковых клеток внутреннего уха; риск возрастает при длительном применении, высоких дозах и одновременном приёме петлевых диуретиков;
• нейромышечная блокада — редкое, но потенциально опасное осложнение, особенно у пациентов с миастенией, при введении быстрым болюсом или в сочетании с наркозными средствами;
• местные реакции — боль и отёк в месте инъекции.

¶Режим дозирования

Стандартная доза для взрослых при нормальной функции почек — 5–7 мг/кг массы тела в сутки, разделённая на 2–3 введения. Длительность курса обычно составляет 7–10 дней. При почечной недостаточности дозу корректируют по креатининовому клиренсу или используют схемы с удлинёнными интервалами между введениями.

¶Торговые наименования и формы выпуска

На фармацевтическом рынке тобрамицин представлен под торговыми наименованиями Небцин (Eli Lilly), Тобрекс (Alcon, глазные капли и мазь), Брулиз (комбинация с дексаметазоном), Тоби (ингаляционная форма для небулайзеров). В России препарат включён в государственный перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

¶История

Тобрамицин выделен в 1968 году в лаборатории компании Eli Lilly из культуры актиномицета Streptomyces tenebrarius. Клинические исследования начались в начале 1970-х годов, первые публикации о применении препарата при инфекциях дыхательных путей у пациентов с муковисцидозом относятся к середине 1970-х годов. Ингаляционная форма (Тоби) одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1993 году.

¶Источники

• Государственная фармакопея Российской Федерации, XIV издание.
• Машковский М. Д. Лекарственные средства.
• WHO Model List of Essential Medicines.
• Sanford J. C. Guide to Antimicrobial Therapy.
• British Thoracic Society Guidelines for the Management of Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis.