Триметоприм как антибактериальный препарат¶

Триметоприм — синтетическое антибактериальное средство из группы диаминопиримидинов, применяемое преимущественно в сочетании с сульфаниламидами для лечения инфекций мочевыводящих путей, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. По механизму действия является бактериостатиком, нарушающим синтез фолиевой кислоты в микробной клетке. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Российской Федерации.

¶Химическая природа и механизм действия

По химическому строению триметоприм — производное 2,4-диаминопиримидина (2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидин). Молекулярная масса составляет около 290 г/моль. Вещество представляет собой белый кристаллический порошок, малорастворимый в воде, растворимый в органических растворителях.

Механизм действия основан на конкурентном ингибировании фермента дигидрофолатредуктазы. Этот фермент восстанавливает дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую — кофермент, необходимый для синтеза тимидина, пуринов и ряда аминокислот. Блокирование фермента приводит к остановке размножения бактерий. Триметоприм избирательно действует на бактериальную дигидрофолатредуктазу, обладая в десятки тысяч раз меньшим сродством к человеческому ферменту, что обеспечивает приемлемую переносимость.

¶История открытия

Триметоприм был синтезирован в начале 1960-х годов в лабораториях фармацевтической компании Wellcome (Великобритания). Исследования проводились в рамках поиска антифолатных соединений после успеха пириметамина — препарата против малярии и токсоплазмоза. Автором синтеза считается химик Джордж Хитчкокс. В 1962 году были опубликованы первые данные о противомикробной активности вещества, а с 1968 года началось его клиническое применение. Ключевым этапом стало создание комбинированного препарата с сульфаметоксазолом — ко-тримоксазола, запатентованного под торговым наименованием «Бактрим» (в СССР и России известен также как «Бисептол»).

¶Комбинированный препарат ко-тримоксазол

Наибольшее клиническое значение имеет сочетание триметоприма с сульфаметоксазолом в соотношении 1:5 (например, 80 мг и 400 мг соответственно). Оба компонента блокируют последовательные этапы одного метаболического пути — синтеза тетрагидрофолиевой кислоты:

• сульфаметоксазол ингибирует дигидроптероатсинтетазу;
• триметоприм ингибирует дигидрофолатредуктазу.

Двойная блокада обеспечивает синергидный (потенцирующий) эффект: бактерицидное действие вместо бактериостатического. Это расширяет спектр активности и снижает риск формирования устойчивости.

¶Спектр активности

Триметоприм активен в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов:

Препарат неактивен против Pseudomonas aeruginosa, анаэробов и микоплазм. Устойчивость бактерий формируется при мутациях гена дигидрофолатредуктазы или при приобретении плазмид, кодирующих альтернативные ферменты.

¶Применение

Основные показания к применению:

• инфекции мочевыводящих путей (острый цистит, пиелонефрит);
• инфекции дыхательных путей (обострение хронического бронхита, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, у пациентов с иммунодефицитом);
• кишечные инфекции (шигеллёз, сальмонеллёз, диарея путешественников);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• простатит, гонорея (при подтверждённой чувствительности);
• профилактика пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных.

В России триметоприм выпускается как в виде монопрепарата, так и в составе комбинаций с сульфаметоксазолом. Формы выпуска: таблетки, суспензия для приёма внутрь, раствор для внутривенного введения.

¶Побочные эффекты и противопоказания

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, головная боль. Реже наблюдаются:

• гематологические нарушения (мегалобластная анемия, лейкопения, тромбоцитопения) — связаны с антифолатным действием;
• гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью);
• фотосенсибилизация;
• аллергические реакции вплоть до синдрома Стивенса — Джонсона.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам, выраженная печёночная и почечная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст до 2 месяцев (для комбинированных форм), дефицит фолатов, угнетение костномозгового кроветворения.

При длительном применении рекомендуется контроль картины периферической крови и уровня калия в сыворотке.

¶Лекарственные взаимодействия

Триметоприм усиливает действие антикоагулянтов непрямого действия (варфарина), повышает концентрацию фенитоина, увеличивает риск гиперкалиемии при одновременном приёме с калийсберегающими диуретиками и ингибиторами АПФ. Антагонистами антибактериального действия являются фолиевая кислота и её производные. Совместный приём с рифампицином ускоряет выведение триметоприма.

¶Устойчивость и современное значение

С 1990-х годов отмечается рост резистентности бактерий к ко-тримоксазолу, что связано с широким и не всегда обоснованным применением препарата. В России и других странах устойчивость Escherichia coli к ко-тримоксазолу у амбулаторных пациентов достигает 20–30 %. Это ограничивает эмпирическое назначение при неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей, где предпочтение отдаётся нитрофуранам и фосфомицину.

Тем не менее триметоприм сохраняет позиции в лечении пневмоцистной пневмонии, некоторых внутрибольничных инфекций и как препарат резерва при чувствительных штаммах. Ведутся исследования новых ингибиторов дигидрофолатредуктазы, способных преодолевать существующую резистентность.

¶Источники

• Машковский М. Д. «Лекарственные средства».
• Регистр лекарственных средств России (РЛС).
• Страшный А. Н. «Клиническая фармакология антибактериальных препаратов».
• Государственный реестр лекарственных средств РФ.
• Руководство по антимикробной терапии под редакцией Яковлева С. В.