Открыть сервис
Главная → Блог → Тропомиозин-рецепторная киназа B

Тропомиозин-рецепторная киназа B

Тропомиозин-рецепторная киназа B (TrkB) — это трансмембранный белок, относящийся к семейству рецепторных тирозинкиназ, который кодируется геном NTRK2 у человека. TrkB является основным рецептором нейротрофического фактора мозга (BDNF) и, в меньшей степени, нейротрофина-4/5 (NT-4/5). Активация TrkB играет ключевую роль в выживании, дифференцировке, синаптической пластичности и росте нейронов, а также в процессах обучения и памяти. Нарушения в сигнальном пути TrkB связаны с развитием ряда неврологических и психических расстройств, включая депрессию, тревожные состояния, болезнь Альцгеймера и некоторые виды рака.

История открытия

Ген NTRK2, кодирующий TrkB, был идентифицирован в начале 1990-х годов в ходе исследований семейства рецепторов тропомиозин-рецепторных киназ (Trk). Первоначально Trk-рецепторы были открыты как онкогены, ассоциированные с некоторыми видами рака. В 1991 году группа учёных под руководством Дэвида Каплана и Марко Барбачида описала TrkB как рецептор для BDNF и NT-4/5. Последующие исследования показали его широкую экспрессию в центральной и периферической нервной системе, а также его роль в нейропластичности.

Структура и изоформы

Ген и белок

Ген NTRK2 расположен на длинном плече 9-й хромосомы человека (9q21.33). Белок TrkB состоит из внеклеточного домена, трансмембранного сегмента и внутриклеточного тирозинкиназного домена. Внеклеточный домен содержит несколько лейцин-богатых повторов, цистеин-богатый кластер и домены, подобные иммуноглобулинам, которые обеспечивают связывание лигандов.

Изоформы

В результате альтернативного сплайсинга гена NTRK2 образуется несколько изоформ TrkB:

  • Полноразмерная TrkB (TrkB-FL) — содержит функциональный тирозинкиназный домен и способна передавать сигнал.
  • Усечённые изоформы (TrkB-T1, TrkB-T2, TrkB-T4) — лишены киназного домена или имеют его неактивную форму. Они могут действовать как доминантно-негативные рецепторы, модулируя сигнализацию, или выполнять независимые функции, например, в регуляции цитоскелета.

Механизм активации и сигнализация

Связывание лигандов

Основным лигандом TrkB является BDNF, который связывается с внеклеточным доменом рецептора с высокой аффинностью. NT-4/5 также активирует TrkB, но с меньшей эффективностью. Связывание лиганда вызывает димеризацию рецептора и автофосфорилирование специфических тирозиновых остатков в киназном домене.

Внутриклеточные каскады

Активированный TrkB запускает несколько сигнальных путей:

  • Ras-MAPK/ERK — регулирует клеточную пролиферацию и дифференцировку.
  • PI3K-Akt — способствует выживанию нейронов, ингибируя апоптоз.
  • PLCγ — активирует кальциевые сигналы и протеинкиназу C, что важно для синаптической пластичности.

Регуляция

Сигнализация TrkB регулируется на нескольких уровнях: эндоцитоз рецептора, деградация, дефосфорилирование фосфатазами, а также взаимодействие с другими белками, такими как p75NTR (рецептор нейротрофинов низкой аффинности). p75NTR может модулировать активность TrkB, усиливая или ослабляя сигнал в зависимости от контекста.

Физиологические функции

Нервная система

TrkB играет центральную роль в развитии и функционировании нервной системы:

  • Нейрогенез — стимулирует выживание и дифференцировку нейронов, особенно в гиппокампе и коре.
  • Синаптическая пластичность — участвует в долговременной потенциации (LTP) и долговременной депрессии (LTD), что лежит в основе обучения и памяти.
  • Нейропротекция — защищает нейроны от стресса, гипоксии и токсических воздействий.

Другие ткани

Помимо нервной системы, TrkB экспрессируется в некоторых не-нейрональных тканях, включая:

  • Сердечно-сосудистая система — участвует в ангиогенезе и регуляции сократимости миокарда.
  • Иммунная система — модулирует активность макрофагов и дендритных клеток.
  • Эндокринная система — влияет на секрецию инсулина и функцию поджелудочной железы.

Клиническое значение

Неврологические и психические расстройства

Нарушения сигнального пути TrkB связаны с рядом заболеваний:

Онкология

Ген NTRK2 может быть вовлечён в онкогенез. Слияния гена NTRK2 с другими генами (например, ETV6-NTRK2) приводят к образованию конститутивно активных химерных белков, что способствует развитию некоторых видов рака, включая:

Терапевтические подходы

Разрабатываются ингибиторы TrkB, такие как ларотректиниб и энтректиниб, которые используются для лечения опухолей с слияниями NTRK. В психиатрии исследуются агонисты TrkB (например, 7,8-дигидроксифлавон) как потенциальные антидепрессанты и нейропротекторы.

Исследования и перспективы

Современные исследования направлены на:

  • Разработку селективных модуляторов TrkB с минимальными побочными эффектами.
  • Изучение роли TrkB в нейровоспалении и нейродегенерации.
  • Создание методов генной терапии для восстановления сигнализации TrkB при заболеваниях мозга.

См. также

Источники

  • Kaplan D.R., Miller F.D. "Neurotrophin signal transduction in the nervous system." Current Opinion in Neurobiology, 2000.
  • Huang E.J., Reichardt L.F. "Trk receptors: roles in neuronal signal transduction." Annual Review of Biochemistry, 2003.
  • Chao M.V. "Neurotrophins and their receptors: a convergence point for many signalling pathways." Nature Reviews Neuroscience, 2003.
  • Patapoutian A., Reichardt L.F. "Trk receptors: mediators of neurotrophin action." Current Opinion in Neurobiology, 2001.
  • Meldrum B.S. "The role of TrkB in neurological disorders." Journal of Neurochemistry, 2010.

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →

Похожие материалы