Туберозный склероз

Туберозный склероз (также известный как болезнь Бурневилля-Прингла, туберозный склерозный комплекс, ТСК) — это генетическое заболевание, относящееся к группе факоматозов, характеризующееся образованием доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах и системах, включая головной мозг, кожу, почки, сердце, легкие и глаза. Заболевание обусловлено мутациями в генах TSC1 или TSC2, которые приводят к нарушению регуляции клеточного роста и пролиферации.

История

Первое описание туберозного склероза приписывается французскому врачу Дезире-Маглуар Бурневиллю, который в 1880 году опубликовал наблюдения за пациентом с умственной отсталостью, эпилепсией и характерными изменениями в головном мозге. Он назвал обнаруженные плотные участки коры «туберозами» (от лат. tuber — бугор). В 1885 году французский дерматолог Жан-Мари Прингл описал характерные кожные проявления заболевания — ангиофибромы лица, которые впоследствии стали называть аденомами сальных желез Прингла. В 1908 году немецкий патолог Генрих Фогт сформулировал классическую триаду симптомов: умственная отсталость, эпилепсия и аденомы сальных желез. В 1913 году австрийский патологоанатом Эрвин Штейнгауз ввел термин «туберозный склероз». В 1990-х годах были идентифицированы гены TSC1 (на хромосоме 9q34) и TSC2 (на хромосоме 16p13.3), мутации в которых вызывают заболевание.

Эпидемиология

Туберозный склероз встречается с частотой примерно 1 случай на 6000–10 000 новорожденных. Заболевание не имеет половой или расовой предрасположенности. По оценкам, в мире насчитывается около 1–2 миллионов человек с ТСК. В России точные статистические данные отсутствуют, но по приблизительным оценкам, число пациентов может составлять несколько десятков тысяч. Примерно у двух третей пациентов заболевание возникает в результате спонтанной (de novo) мутации, у оставшейся трети — наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Этиология и патогенез

Генетические основы

Туберозный склероз вызывается мутациями в генах TSC1 (кодирует белок гамартин) и TSC2 (кодирует белок туберин). Эти белки образуют комплекс, который подавляет активность mTOR (механистическая мишень рапамицина) — ключевого регулятора клеточного роста, пролиферации и метаболизма. Мутации приводят к потере функции комплекса, что вызывает гиперактивацию сигнального пути mTOR и, как следствие, неконтролируемый рост клеток и образование гамартом.

Патологическая анатомия

Основные патологические изменения при ТСК включают:

• Корковые туберозы — участки дисплазии коры головного мозга, состоящие из гигантских нейронов и атипичных астроцитов.
• Субэпендимальные узлы — образования в стенках желудочков мозга, которые могут кальцифицироваться.
• Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА) — опухоли, развивающиеся из субэпендимальных узлов, способные вызывать обструкцию ликворных путей.
• Ангиофибромы — сосудисто-фиброзные образования на коже лица.
• Ангиомиолипомы — опухоли, состоящие из гладкомышечных клеток, жировой ткани и сосудов, чаще всего в почках.
• Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) — патологическое разрастание гладкомышечных клеток в легких, характерное для женщин с ТСК.

Клиническая картина

Проявления туберозного склероза крайне вариабельны — от бессимптомных форм до тяжелых инвалидизирующих состояний. Симптомы могут проявляться в любом возрасте, но наиболее часто дебют приходится на детство.

Поражение нервной системы

Неврологические проявления являются одними из наиболее частых и тяжелых:

• Эпилепсия — встречается у 80–90% пациентов. Часто начинается в младенчестве в виде инфантильных спазмов (синдром Веста), которые могут трансформироваться в другие формы эпилепсии. Судороги часто резистентны к стандартной терапии.
• Умственная отсталость — наблюдается примерно у 50% пациентов. Степень варьирует от легкой до глубокой. Умственная отсталость чаще встречается у пациентов с ранним началом и тяжелым течением эпилепсии.
• Аутизм и расстройства аутистического спектра — диагностируются у 40–60% пациентов.
• Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы — могут вызывать повышение внутричерепного давления, гидроцефалию, головные боли, тошноту, рвоту, нарушения зрения.

Поражение кожи

Кожные проявления встречаются почти у всех пациентов и часто являются первыми диагностическими признаками:

• Гипомеланотические пятна (пятна цвета «рябинового листа») — светлые пятна неправильной формы, наиболее заметные под ультрафиолетовым светом (лампой Вуда). Появляются с рождения или в раннем детстве.
• Ангиофибромы лица — мелкие, красновато-розовые узелки, расположенные симметрично на щеках, носу, подбородке. Обычно появляются в возрасте 2–5 лет.
• Шагреневые бляшки — участки утолщенной, бугристой кожи, напоминающие кожу апельсина, чаще всего в пояснично-крестцовой области.
• Фибромы ногтей (опухоли Коэна) — мелкие, плотные образования вокруг ногтевых пластинок пальцев рук и ног.
• Фиброзные бляшки на лбу — плотные, возвышающиеся образования.

Поражение почек

Почечные проявления являются второй по частоте причиной смертности после неврологических осложнений:

• Ангиомиолипомы — встречаются у 60–80% пациентов. Могут быть множественными и двусторонними. Риск кровотечения из ангиомиолипомы увеличивается при размере более 4 см.
• Кисты почек — встречаются у 20–30% пациентов. В редких случаях (особенно при мутациях в гене TSC2) может развиваться поликистоз почек.
• Почечно-клеточный рак — встречается редко (около 2% пациентов), но риск повышен по сравнению с общей популяцией.

Поражение легких

Легочные проявления в основном характерны для женщин с ТСК:

• Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) — встречается у 30–40% женщин с ТСК. Клинически проявляется одышкой, пневмотораксом (спонтанным разрывом легкого), хилотораксом (скоплением лимфатической жидкости в плевральной полости). Прогрессирование заболевания может привести к дыхательной недостаточности.

Поражение сердца

• Рабдомиомы сердца — доброкачественные опухоли, которые могут быть обнаружены пренатально или в младенчестве. Часто регрессируют спонтанно. В тяжелых случаях могут вызывать аритмии, обструкцию кровотока, сердечную недостаточность.

Поражение глаз

• Гамартомы сетчатки — встречаются у 40–50% пациентов. Обычно бессимптомны, но могут вызывать нарушения зрения при локализации в макулярной области.

Другие проявления

• Поражение печени (ангиомиолипомы), поджелудочной железы, селезенки.
• Фибромы полости рта.
• Эндокринные нарушения (например, гипотиреоз).

Диагностика

Диагноз туберозного склероза устанавливается на основании клинических критериев, разработанных Международным консенсусом по туберозному склерозу (2012 год). Выделяют большие и малые критерии. Для постановки диагноза требуется наличие двух больших критериев или одного большого и двух малых.

Большие критерии

• Гипомеланотические пятна (≥3, диаметром ≥5 мм)
• Ангиофибромы лица (≥3) или фиброзная бляшка на лбу
• Фибромы ногтей (≥2)
• Шагреневая бляшка
• Множественные гамартомы сетчатки
• Корковые туберозы (при нейровизуализации)
• Субэпендимальные узлы
• Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома
• Рабдомиома сердца
• Лимфангиолейомиоматоз легких
• Ангиомиолипомы почек (≥2)

Малые критерии

• «Конфетти»-пятна (гипопигментированные пятна диаметром 1–2 мм)
• Ямки в эмали зубов (≥3)
• Фибромы полости рта (≥2)
• Гамартомы сетчатки (ахироматические пятна)
• Множественные кисты почек
• Немышечные гамартомы (например, в печени, селезенке)

Методы обследования

• Нейровизуализация (МРТ головного мозга) — для выявления корковых туберозов, субэпендимальных узлов, СЭГА.
• УЗИ почек — для выявления ангиомиолипом и кист.
• Эхокардиография — для выявления рабдомиом сердца.
• Компьютерная томография легких — для диагностики ЛАМ.
• Офтальмоскопия — для выявления гамартом сетчатки.
• Электроэнцефалография — для оценки эпилептической активности.
• Генетическое тестирование — для подтверждения диагноза и выявления мутаций в генах TSC1/TSC2.

Лечение

Туберозный склероз является неизлечимым заболеванием, однако современная терапия позволяет контролировать симптомы и улучшать качество жизни пациентов. Лечение мультидисциплинарное и требует участия невролога, дерматолога, нефролога, пульмонолога, кардиолога, офтальмолога и других специалистов.

Медикаментозная терапия

• Ингибиторы mTOR (эверолимус, сиролимус) — таргетные препараты, подавляющие гиперактивацию сигнального пути mTOR. Применяются для лечения СЭГА, ангиомиолипом почек, ЛАМ, кожных проявлений. Эверолимус зарегистрирован в России для лечения туберозного склероза.
• Противоэпилептические препараты — вигабатрин (препарат первой линии при инфантильных спазмах), вальпроевая кислота, леветирацетам и другие. Часто требуется комбинированная терапия.
• Симптоматическая терапия — препараты для контроля артериального давления, обезболивающие, антибиотики при инфекциях.

Хирургическое лечение

• Хирургическое удаление СЭГА — при обструкции ликворных путей.
• Эмболизация ангиомиолипом — при риске кровотечения.
• Нефрэктомия — при злокачественном перерождении или неконтролируемом кровотечении.
• Дермабразия, лазерная терапия — для удаления ангиофибром лица.
• Эпилептохирургия — резекция эпилептогенного очага при фармакорезистентной эпилепсии.

Другие методы

• Кетогенная диета — может быть эффективна при фармакорезистентной эпилепсии.
• Психолого-педагогическая коррекция — для детей с задержкой развития, аутизмом.
• Физиотерапия, логопедия.

Прогноз

Прогноз при туберозном склерозе вариабелен и зависит от тяжести поражения органов. Основными причинами смертности являются осложнения эпилепсии (статус эпилептический), поражение почек (кровотечение, почечная недостаточность), СЭГА (гидроцефалия, внутричерепная гипертензия) и ЛАМ (дыхательная недостаточность). При своевременной диагностике и адекватном лечении многие пациенты доживают до зрелого возраста и ведут относительно полноценную жизнь.

Организации и поддержка

В России существует ряд благотворительных фондов и общественных организаций, оказывающих помощь пациентам с туберозным склерозом и их семьям, например, Благотворительный фонд «Туберозный склероз» (включен в реестр социально ориентированных некоммерческих организаций). Международные организации, такие как Tuberous Sclerosis Alliance (США) и Tuberous Sclerosis Association (Великобритания), занимаются поддержкой исследований и распространением информации о заболевании.