Винкристин как противоопухолевый препарат¶

Винкристин — противоопухолевый лекарственный препарат растительного происхождения, алкалоид барвинка розового (Catharanthus roseus), применяемый в химиотерапии злокачественных новообразований. Относится к группе алкалоидов барвинка (винкаалкалоидов) и по механизму действия является антимитотическим средством, нарушающим деление клеток. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, применяется преимущественно в гематологии, онкогематологии и детской онкологии.

¶История открытия

Барвинок розовый (ранее — Vinca rosea) издавна использовался в народной медицине разных стран как средство от диабета и для заживления ран. В 1950-х годах исследователи начали систематически изучать его химический состав в поисках гипогликемических соединений. Вместо ожидаемого эффекта в экстрактах растения были обнаружены вещества, подавляющие деление клеток и вызывающие угнетение кроветворения у лабораторных животных.

В 1958 году канадские исследователи Роберт Ноубл, Чарльз Бир и Ричард Катти выделили и описали активные димерные алкалоиды. Один из них получил название винкристин (по латинскому родовому имени растения Vinca и суффиксу, использовавшемуся для обозначения алкалоидов). Препарат быстро прошёл доклинические и клинические испытания и уже в начале 1960-х годов был одобрен для медицинского применения. Первоначально его получали исключительно из растительного сырья; позже были разработаны методы полусинтеза и биотехнологического получения.

¶Химическая природа и механизм действия

Винкристин — это димерный индольный алкалоид, состоящий из двух связанных мономерных фрагментов (катарантина и виндезина). По химическому строению он близок к другому известному препарату — винбластину, от которого отличается лишь одной функциональной группой, однако это различие определяет существенные различия в спектре действия и токсичности.

Механизм действия основан на связывании с белком тубулином, из которого построены микротрубочки клетки. Винкристин препятствует полимеризации тубулина, разрушая веретено деления. В результате клетка теряет способность к нормальному расхождению хромосом и останавливается в стадии метафазы, что ведёт к её гибели. Поскольку опухолевые клетки делятся интенсивнее нормальных, препарат оказывает на них преимущественное повреждающее действие, хотя и не обладает абсолютной избирательностью.

¶Применение в медицине

Винкристин применяется как в монотерапии, так и в составе комбинированных схем химиотерапии. Основные показания:

острый лимфобластный лейкоз, особенно у детей;
лимфомы, включая лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы;
саркома Юинга, рабдомиосаркома и другие солидные опухоли у детей;
опухоли центральной нервной системы;
рак молочной железы, рак лёгкого, некоторые опухоли яичников;
идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (при неэффективности других методов).

Препарат вводится исключительно внутривенно, чаще всего через катетер, поскольку попадание раствора под кожу или в окружающие ткани вызывает тяжёлое повреждение (некроз). Дозировка подбирается индивидуально с учётом площади поверхности тела, состояния печени и показателей крови. Схемы лечения, как правило, включают несколько препаратов с разными механизмами действия.

¶Побочные эффекты и ограничения

Основным ограничением применения винкристина является его нейротоксичность. Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, но при этом повреждает периферические нервы, что проявляется:

снижением сухожильных рефлексов;
онемением и покалыванием в пальцах рук и ног;
мышечной слабостью;
нарушением моторики кишечника (запоры);
в тяжёлых случаях — парезами и параличами.

Также возможны угнетение кроветворения (менее выраженное, чем у многих других цитостатиков), алопеция, тошнота, повышение температуры, аллергические реакции. При попадании препарата в спинномозговую жидкость (ошибочное интратекальное введение) развивается тяжёлое, часто смертельное поражение нервной системы, поэтому введение винкристина требует строгого соблюдения правил безопасности.

Препарат противопоказан при выраженных нарушениях функции печени, при тяжёлых инфекциях, беременности. С осторожностью применяется у пожилых пациентов и при сопутствующих неврологических заболеваниях.

¶Значение и современное положение

Винкристин остаётся одним из базовых цитостатиков мировой онкологии. Благодаря ему удалось существенно повысить выживаемость детей с острым лимфобластным лейкозом: из практически фатального заболевания он превратился в состояние с высокой долей длительных ремиссий. Препарат включён в стандарты лечения во многих странах, в том числе в России, где выпускается в виде раствора для инъекций.

Активно ведутся исследования по созданию липосомальных и конъюгированных форм винкристина, которые должны снизить нейротоксичность и повысить точность доставки к опухоли. Также изучаются комбинации с таргетными и иммунотерапевтическими средствами.

¶Источники

Фармакология: учебник для медицинских вузов (разделы о противоопухолевых средствах).
Инструкции по медицинскому применению препаратов винкристина.
Онкология: национальное руководство.
Обзоры по алкалоидам барвинка в научной периодике по фармакологии и онкологии.