Врождённая гиперплазия коры надпочечников

Врождённая гиперплазия коры надпочечников (ВГКН, адреногенитальный синдром) — это группа наследственных заболеваний, обусловленных генетически детерминированным дефицитом одного из ферментов, участвующих в синтезе кортизола в коре надпочечников. В результате нарушения продукции кортизола по механизму отрицательной обратной связи увеличивается секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом, что приводит к гиперплазии (увеличению) коры надпочечников и избыточной продукции андрогенов. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и является одной из наиболее распространённых причин нарушений полового развития у новорождённых.

История

Первые описания симптомов, напоминающих ВГКН, относятся к XIX веку. В 1865 году итальянский врач Луиджи де Креччо (Luigi de Crecchio) описал случай псевдогермафродитизма у мужчины с гиперплазией надпочечников. В 1910 году австрийский педиатр Ганс Гирш (Hans Hirsch) связал эти изменения с дисфункцией коры надпочечников. Систематическое изучение биохимических основ заболевания началось в 1950-х годах, когда были идентифицированы ключевые ферменты стероидогенеза. В 1960-х годах американский эндокринолог Альфред Бонджованни (Alfred Bongiovanni) описал дефицит 21-гидроксилазы как наиболее частую причину ВГКН. Внедрение неонатального скрининга на ВГКН в ряде стран (начиная с 1970-х годов) позволило значительно снизить смертность от сольтеряющих форм заболевания.

Этиология и патогенез

ВГКН вызывается мутациями в генах, кодирующих ферменты стероидогенеза. Наиболее распространённые формы связаны с дефицитом следующих ферментов:

• 21-гидроксилаза (ген CYP21A2) — составляет около 90–95 % всех случаев ВГКН.
• 11-бета-гидроксилаза (ген CYP11B1) — 5–8 % случаев.
• 17-альфа-гидроксилаза (ген CYP17A1) — редкая форма.
• 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа (ген HSD3B2) — редкая форма.

В норме кортизол синтезируется из холестерина под действием нескольких ферментов. При дефиците одного из них, особенно 21-гидроксилазы, нарушается превращение 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) в 11-дезоксикортизол — предшественник кортизола. Накопление 17-ОНП и других предшественников стимулирует гипофиз к повышенной продукции АКТГ, что вызывает гиперплазию коры надпочечников и усиление синтеза андрогенов (главным образом, андростендиона и тестостерона). Избыток андрогенов приводит к вирилизации (маскулинизации) у плодов женского пола и преждевременному половому созреванию у детей обоих полов.

Классификация

ВГКН классифицируют по клинической форме и степени тяжести дефицита фермента.

По клинической форме

1. Классическая (тяжёлая) форма:

• Сольтеряющая форма — характеризуется дефицитом альдостерона и кортизола, что ведёт к потере натрия и задержке калия, развитию гипонатриемии, гиперкалиемии и метаболического ацидоза. Проявляется в первые недели жизни.
• Простая вирилизирующая форма — без выраженных нарушений электролитного баланса, но с избытком андрогенов. У девочек наблюдается вирилизация наружных половых органов (от клиторомегалии до полного слияния половых губ), у мальчиков — макрогенитосомия. У обоих полов — преждевременное половое созревание.

1. Неклассическая (лёгкая, поздняя) форма — проявляется после рождения, часто в пубертатном или взрослом возрасте. Симптомы включают гирсутизм (избыточное оволосение), акне, нарушения менструального цикла у женщин, преждевременное адренархе у детей, а также бесплодие.

По степени тяжести

• Тяжёлая — полная потеря функции фермента (менее 1 % активности).
• Средняя — частичная потеря функции (1–10 % активности).
• Лёгкая — минимальная потеря функции (более 10 % активности), соответствует неклассической форме.

Эпидемиология

Частота классических форм ВГКН составляет примерно 1 на 10 000–15 000 новорождённых в популяциях европеоидной расы. Сольтеряющая форма встречается чаще (около 75 % случаев классической ВГКН). Неклассическая форма значительно более распространена: у европеоидов — 1 на 100–200 человек, у некоторых этнических групп (например, евреев-ашкеназов) — до 1 на 27. В России точные данные о распространённости ВГКН ограничены, но, по оценкам, частота классической формы составляет около 1 на 12 000–15 000 новорождённых.

Клиническая картина

У новорождённых

• Девочки: при рождении выявляется вирилизация наружных половых органов различной степени — от увеличенного клитора до полного слияния половых губ, что может имитировать мужские половые органы (псевдогермафродитизм). Внутренние половые органы (матка, яичники) развиты нормально.
• Мальчики: внешние половые органы обычно развиты нормально, но может наблюдаться увеличение полового члена и гиперпигментация мошонки. При сольтеряющей форме — симптомы острой надпочечниковой недостаточности (рвота, диарея, вялость, потеря веса, шок) в течение первых 2–3 недель жизни.

У детей и подростков

• Преждевременное половое созревание: у мальчиков — увеличение полового члена, появление лобкового оволосения, акне, ускорение роста; у девочек — вирилизация, раннее появление лобкового оволосения, отсутствие менструаций или олигоменорея.
• Ускорение костного возраста: избыток андрогенов стимулирует преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, что приводит к низкому конечному росту.

У взрослых

• Женщины: гирсутизм, акне, алопеция по мужскому типу, нарушения менструального цикла, бесплодие, поликистоз яичников.
• Мужчины: часто протекает бессимптомно, возможны олигоспермия, бесплодие, раннее облысение.

Диагностика

Диагноз ВГКН устанавливается на основании клинических данных, лабораторных исследований и молекулярно-генетического анализа.

Лабораторная диагностика

• Базовый уровень 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП): значительное повышение (более 10 нг/мл) характерно для классической формы; при неклассической форме — умеренное повышение (2–10 нг/мл).
• Стимуляционный тест с АКТГ: введение синтетического аналога АКТГ (тетракозактида) с последующим измерением 17-ОНП через 60 минут. При ВГКН наблюдается чрезмерный подъём уровня 17-ОНП.
• Электролиты крови: при сольтеряющей форме — гипонатриемия, гиперкалиемия.
• Активность ренина плазмы: повышена при сольтеряющей форме.
• Уровень андрогенов: повышение андростендиона, тестостерона, дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭА-С).

Инструментальные методы

• УЗИ надпочечников: может выявить гиперплазию коры, но не является обязательным.
• Рентгенография кистей для определения костного возраста: у детей с преждевременным половым созреванием костный возраст опережает паспортный.

Молекулярно-генетическая диагностика

Секвенирование гена CYP21A2 (или других генов в зависимости от формы) позволяет подтвердить диагноз, определить тип мутации и прогнозировать тяжесть течения. В России генетическое тестирование доступно в крупных медико-генетических центрах.

Неонатальный скрининг

Во многих странах, включая Россию (с 2006 года), проводится скрининг новорождённых на ВГКН путём определения уровня 17-ОНП в сухих пятнах крови. Положительный результат требует подтверждающего теста.

Лечение

Цели лечения: замещение дефицита кортизола, подавление избыточной секреции АКТГ и андрогенов, коррекция электролитных нарушений, обеспечение нормального роста и полового развития.

Медикаментозная терапия

• Глюкокортикоиды: препарат выбора — гидрокортизон (кортизол) в дозе 10–20 мг/м² поверхности тела в сутки, разделённой на 3 приёма. У взрослых могут использоваться синтетические глюкокортикоиды (дексаметазон, преднизолон) в низких дозах.
• Минералокортикоиды: при сольтеряющей форме — флудрокортизон (0,05–0,2 мг/сут) в комбинации с добавлением поваренной соли в пищу (1–2 г/сут у детей).
• Антиандрогены: при неклассической форме у женщин — спиронолактон, ципротерона ацетат, комбинированные оральные контрацептивы.

Хирургическое лечение

• Феминизирующая пластика наружных половых органов: у девочек с выраженной вирилизацией — клиторопластика, интроитопластика (обычно в возрасте 2–6 месяцев). Операция проводится с целью нормализации анатомии и функции половых органов.
• Адреналэктомия: в редких случаях при тяжёлых формах, резистентных к терапии, или при злокачественной трансформации.

Психологическая поддержка

Пациенты и их семьи нуждаются в консультировании по вопросам половой идентификации, репродуктивного здоровья и социальной адаптации.

Прогноз

При своевременной диагностике и адекватном лечении прогноз для жизни благоприятный. У пациентов с сольтеряющей формой без лечения смертность в первые недели жизни достигает 50 %. При неклассической форме прогноз для жизни и репродуктивной функции хороший, однако возможны проблемы с фертильностью и психологические трудности. Конечный рост у пациентов с классической формой часто ниже среднего (на 5–10 см меньше популяционной нормы) из-за преждевременного закрытия зон роста.

Интересные факты

• ВГКН является одной из наиболее частых причин атипичного развития половых органов (интерсекс-вариаций) у новорождённых.
• В некоторых популяциях (например, у эскимосов Аляски) частота классической формы достигает 1 на 300 новорождённых.
• Первый успешный случай лечения ВГКН кортизоном был описан в 1950 году.
• В России неонатальный скрининг на ВГКН введён в рамках национального проекта «Здоровье» и охватывает всех новорождённых.

Источники

• Калинченко Н. Ю., Тюльпаков А. Н., Петеркова В. А. и др. Врождённая гиперплазия коры надпочечников: клинические рекомендации. — М.: Министерство здравоохранения РФ, 2021.
• Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Эндокринология: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
• White P. C., Speiser P. W. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency // Endocrine Reviews. — 2000. — Vol. 21, № 3. — P. 245–291.
• Speiser P. W., Arlt W., Auchus R. J. et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2018. — Vol. 103, № 11. — P. 4043–4088.
• Merke D. P., Bornstein S. R. Congenital adrenal hyperplasia // The Lancet. — 2005. — Vol. 365, № 9477. — P. 2125–2136.