Адреногенитальный синдром¶

Адреногенитальный синдром (АГС) — группа наследственных заболеваний, обусловленных врождённой дисфункцией коры надпочечников, которая приводит к избыточной секреции андрогенов (мужских половых гормонов) и, как следствие, к вирилизации (появлению мужских черт) у женщин и преждевременному половому развитию у мужчин. В современной медицине термин чаще используется как синоним врождённой гиперплазии коры надпочечников (ВГКН), хотя классически выделяют также приобретённые формы, связанные с опухолями надпочечников.

Заболевание относится к группе наследственных ферментопатий и передаётся по аутосомно-рецессивному типу наследования. Частота классической формы ВГКН варьируется в разных популяциях и составляет в среднем от 1 случая на 10 000 до 1 на 18 000 новорождённых. Наиболее распространённая форма — дефицит фермента 21-гидроксилазы, на долю которого приходится около 90–95 % всех случаев заболевания.

¶Этиология и патогенез

Основной причиной адреногенитального синдрома являются мутации в генах, кодирующих ферменты стероидогенеза — процесса синтеза кортизола, альдостерона и половых гормонов в коре надпочечников. Нарушение работы одного из ферментов приводит к тому, что синтез кортизола блокируется. По механизму отрицательной обратной связи гипофиз начинает усиленно вырабатывать адренокортикотропный гормон (АКТГ), который стимулирует кору надпочечников. В результате ткань надпочечников гиперплазируется, а предшественники кортизола накапливаются и перерабатываются в андрогены, что и вызывает клинические проявления.

В зависимости от дефицита конкретного фермента выделяют несколько биохимических вариантов заболевания. Классификация основана на типе ферментного блока.

¶Классификация и формы

¶По типу ферментного дефицита

Дефицит 21-гидроксилазы (CYP21A2) — наиболее частая форма. Разделяется на сольтеряющую (с нарушением синтеза альдостерона) и простую вирилизирующую (без потери солей) формы.
Дефицит 11-бета-гидроксилазы (CYP11B1) — вторая по частоте форма, сопровождается также артериальной гипертензией из-за накопления дезоксикортикостерона.
Дефицит 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы — редкая форма с нарушением синтеза всех групп стероидных гормонов.
Дефицит 17-альфа-гидроксилазы — редкая форма, проявляется задержкой полового развития и гипертензией.

¶По клиническим формам

Классическая форма (манифестирует в неонатальном периоде или раннем детстве): сольтеряющая и простая вирилизирующая.
Неклассическая форма (поздняя, или «мягкая»): симптомы появляются в пубертатном или постпубертатном периоде, характеризуется менее выраженным ферментным дефицитом.

¶Клинические проявления

Симптоматика зависит от пола пациента, возраста манифестации и выраженности гормональных нарушений.

¶У девочек (классическая форма)

Внутриутробная гиперандрогения приводит к нарушению дифференцировки наружных половых органов. При рождении наблюдается различная степень вирилизации: от изолированной гипертрофии клитора до полного сращения мошонкообразных половых губ, что может имитировать мужской фенотип. Внутренние половые органы (матка, яичники) сформированы правильно. При отсутствии лечения прогрессирует ложный гермафродитизм, а в пубертате развивается аменорея и выраженный гирсутизм.

¶У мальчиков

При рождении наружные половые органы обычно сформированы правильно, однако возможно увеличение полового члена. Без лечения развивается преждевременное половое созревание по изосексуальному типу (ложное преждевременное половое развитие), которое сопровождается ускоренным ростом и ранним закрытием зон роста, что в итоге приводит к низкорослости.

¶Сольтеряющая форма

Проявляется в первые недели жизни рвотой, диареей, обезвоживанием, гипонатриемией и гиперкалиемией. Это жизнеугрожающее состояние (адреналовый криз) требует неотложной терапии. Частота сольтеряющей формы среди классических вариантов составляет около 75 %.

¶Неклассическая форма

Характеризуется поздним появлением симптомов — в подростковом или взрослом возрасте. У женщин наблюдается гирсутизм, нарушения менструального цикла, акне, бесплодие. У мужчин симптомы часто стёрты, иногда отмечается олигоспермия и снижение фертильности.

¶Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинической картины, гормональных исследований и молекулярно-генетического анализа.

Основные лабораторные маркеры:

повышение уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОПГ) в крови — наиболее чувствительный тест для дефицита 21-гидроксилазы;
повышение уровня андростендиона, тестостерона, дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭА-С);
при сольтеряющей форме — гипонатриемия, гиперкалиемия, низкий уровень альдостерона.

Пренатальная диагностика возможна путём анализа ДНК плода (биопсия ворсин хориона, амниоцентез). В ряде стран практикуется пренатальная терапия дексаметазоном для предотвращения вирилизации плода женского пола, однако метод остаётся предметом дискуссий из-за потенциальных побочных эффектов.

Неонатальный скрининг на АГС (определение 17-ОПГ в сухом пятне крови) внедрён во многих странах мира, включая Россию, и позволяет начать лечение до развития тяжёлых осложнений.

¶Лечение

Цель терапии — замещение дефицита глюкокортикоидов и минералокортикоидов (при сольтеряющей форме), подавление избыточной секреции АКТГ и андрогенов, обеспечение нормального роста и полового развития.

Основу лечения составляет пожизненная заместительная гормональная терапия:

Глюкокортикоиды — гидрокортизон (у детей) или преднизолон, дексаметазон (у взрослых). Препараты подбираются индивидуально под контролем уровня 17-ОПГ, андростендиона и клинического состояния.
Минералокортикоиды — флудрокортизон (кортинефф) назначается при сольтеряющей форме, дополнительно рекомендуется добавление поваренной соли в пищу у грудных детей.

Хирургическая коррекция наружных половых органов у девочек (феминизирующая пластика) проводится в раннем возрасте, обычно в возрасте от 6 до 18 месяцев, после стабилизации гормонального фона. Вопрос о сроках и объёме оперативного вмешательства решается мультидисциплинарной командой врачей.

При адреналовых кризах требуется неотложная инфузионная терапия и парентеральное введение гидрокортизона.

Психологическая поддержка пациентов и их семей является важным компонентом комплексного ведения, особенно в случаях нарушения формирования пола.

¶Прогноз и профилактика

При своевременной диагностике и адекватной терапии прогноз для жизни и социальной адаптации благоприятный. Пациенты достигают нормального роста, у женщин при компенсации гормонального фона возможна фертильность. Качество жизни во многом зависит от приверженности лечению и регулярного контроля.

Профилактика включает медико-генетическое консультирование семей с отягощённым анамнезом, пренатальную диагностику при высоком риске и неонатальный скрининг.

¶Источники

Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. Эндокринология: учебник. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.
Клинические рекомендации «Врождённая дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) у взрослых». Министерство здравоохранения РФ, 2021.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению адреногенитального синдрома у детей. Российская ассоциация эндокринологов.
Speiser P. W., Arlt W., Auchus R. J. et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2018.