Азтреонам: антибиотик группы монобактамов¶

Азтреонам — это синтетический антибиотик из группы монобактамов, применяемый для лечения тяжёлых бактериальных инфекций, вызванных грамотрицательными аэробными микроорганизмами. Препарат отличается узким спектром действия, высокой устойчивостью к бета-лактамазам и отсутствием перекрёстной аллергии с пенициллинами, что делает его важным резервным средством в клинической практике.

¶История открытия

Азтреонам был разработан в конце 1970-х годов учёными фармацевтической компании E.R. Squibb & Sons (США) в ходе целенаправленного поиска соединений, стабильных к действию бактериальных ферментов. Молекула была синтезирована на основе природного монобактама, выделенного из почвенной бактерии Chromobacterium violaceum. В 1984 году препарат получил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и стал первым и долгое время единственным представителем класса монобактамов, допущенным к медицинскому применению. В России азтреонам зарегистрирован и используется в стационарной практике.

¶Химическое строение и механизм действия

Азтреонам относится к бета-лактамным антибиотикам, однако в отличие от пенициллинов и цефалоспоринов его молекула содержит моноциклическое (однокольцевое) бета-лактамное ядро. Такое строение обеспечивает устойчивость ко многим бета-лактамазам — ферментам, разрушающим традиционные бета-лактамы.

Механизм действия заключается в ингибировании синтеза клеточной стенки бактерий. Азтреонам связывается с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ-3) грамотрицательных микроорганизмов, нарушая процесс пептидогликанового синтеза, что приводит к лизису и гибели бактериальной клетки. Препарат проявляет бактерицидную активность.

¶Спектр активности

Азтреонам активен преимущественно в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, включая:

К азтреонаму нечувствительны грамположительные кокки (стафилококки, стрептококки), анаэробные микроорганизмы и большинство грамотрицательных кокков, таких как Neisseria gonorrhoeae (хотя некоторые штаммы могут проявлять чувствительность). Отсутствие активности в отношении грамположительной флоры и анаэробов ограничивает его применение в качестве монотерапии при смешанных инфекциях.

¶Фармакокинетика

Азтреонам вводится парентерально (внутривенно или внутримышечно), так как при приёме внутрь практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта. После инъекции препарат быстро распределяется в тканях и жидкостях организма, включая лёгкие, почки, желчь, спинномозговую жидкость (при воспалении мозговых оболочек). Период полувыведения составляет около 1,5–2 часов. Выводится преимущественно почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, что требует коррекции дозы при почечной недостаточности.

¶Показания к применению

Азтреонам применяется для лечения среднетяжёлых и тяжёлых инфекций, вызванных чувствительными грамотрицательными аэробными бактериями:

инфекции нижних дыхательных путей (внебольничная и нозокомиальная пневмония);
инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит);
интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом для покрытия анаэробной флоры);
инфекции кожи и мягких тканей;
сепсис и бактериемия;
гинекологические инфекции.

Особое значение азтреонам имеет у пациентов с аллергией на пенициллины и цефалоспорины, поскольку его боковая цепь отличается от структуры других бета-лактамов, что сводит риск перекрёстной аллергии к минимуму.

¶Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказанием является гиперчувствительность к азтреонаму или любому компоненту препарата. С осторожностью назначают пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, заболеваниями печени и в период беременности (категория B по FDA) — применение оправдано только при отсутствии более безопасных альтернатив. При грудном вскармливании препарат проникает в молоко в небольших количествах, поэтому требуется временное прекращение кормления.

Наиболее частые побочные реакции:

местные реакции в месте инъекции (флебит, болезненность);
желудочно-кишечные расстройства (тошнота, диарея, рвота);
кожные высыпания и зуд;
повышение уровня печёночных трансаминаз;
головная боль, головокружение.

Серьёзные нежелательные явления, такие как анафилаксия или псевдомембранозный колит, встречаются редко. В отличие от многих других бета-лактамов, азтреонам в меньшей степени влияет на нормальную микрофлору кишечника, что снижает риск развития Clostridioides difficile-ассоциированной диареи.

¶Резистентность

Устойчивость к азтреонаму может развиваться за счёт нескольких механизмов: продукции бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL), гиперпродукции хромосомных цефалоспориназ (AmpC) и мутаций пенициллинсвязывающих белков. Особую клиническую проблему представляют штаммы Klebsiella pneumoniae, продуцирующие карбапенемазы (KPC, NDM, OXA-48), которые гидролизуют азтреонам. Однако азтреонам сохраняет активность против многих штаммов, продуцирующих металло-бета-лактамазы (например, NDM-1), поскольку они не расщепляют монобактамы. В таких случаях используется комбинация азтреонама с ингибиторами бета-лактамаз, например с цефтазидимом-авибактамом, что позволяет преодолеть резистентность.

¶Клиническое значение и комбинированная терапия

Азтреонам часто применяется в составе комбинированной терапии при смешанных инфекциях, где требуется покрытие как грамотрицательной, так и грамположительной или анаэробной флоры. Типичная схема — сочетание азтреонама с клиндамицином или метронидазолом при интраабдоминальных инфекциях, либо с ванкомицином при подозрении на метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA) у пациентов с аллергией на бета-лактамы.

В условиях роста антибиотикорезистентности азтреонам рассматривается как ценный резервный препарат для лечения инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами, особенно у госпитализированных пациентов в отделениях интенсивной терапии.

¶Источники

Государственный реестр лекарственных средств РФ, инструкция по медицинскому применению препарата азтреонам.
Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 9th Edition.
Clinical Pharmacology and Therapeutics, монографии по бета-лактамным антибиотикам.
Данные FDA (U.S. Food and Drug Administration) по регистрации азтреонама.