Цефалоспорины как класс антибиотиков¶

Цефалоспорины — группа полусинтетических и природных антибактериальных препаратов класса β-лактамов, близких по строению к пенициллинам. Действующее начало — 7-аминоцефалоспарановая кислота (7-АЦК), лежащая в основе ядра цефема. Препараты обладают бактерицидным действием: подавляют синтез клеточной стенки бактерий, связываясь с пенициллинсвязывающими белками и блокируя ферменты транспептидазы. Применяются при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящей системы, кожи, мягких тканей, а также в периоперационной профилактике. Отличительная черта класса — устойчивость к ряду β-лактамаз и широкий диапазон спектров действия, что позволило разделить препараты на поколения.

¶История открытия и развития

Цефалоспорины были выделены в 1945 году итальянским учёным Джузеппе Бротцу из гриба Cephalosporium acremonium (современное название — Acremonium chrysogenum), обнаруженного в морской воде близ Сардинии. Бротцу установил, что культуральная жидкость гриба подавляет рост грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также устойчива к действию пенициллиназы.

В 1948 году Эдвард Абрахам и Гай Ньютон в Оксфорде выделили из этих культур несколько антибиотических веществ, одно из которых получило название цефалоспорин C. В 1953 году Ньютон и Абрахам определили его структуру, а в 1955 году в лаборатории Эли Лилли была получена 7-АЦК — ключевое ядро для химической модификации. Это открыло путь к созданию полусинтетических производных.

Первый клинически применимый препарат — цефалотин — появился в 1964 году. В 1960–1970-х годах были разработаны цефалексин (первый пероральный цефалоспорин), цефазолин, цефамандол. В 1980-х появились препараты третьего поколения (цефотаксим, цефтриаксон), в 1990-х — четвёртого (цефепим), а в 2000–2010-х — пятого поколения (цефтаролин, цефтобипрол).

¶Химическое строение и механизм действия

Основу молекулы составляет β-лактамное кольцо, соединённое с шестичленным дигидротиазиновым кольцом. Именно β-лактамное кольцо обеспечивает антибактериальную активность: оно ацилирует активный центр транспептидаз — ферментов, участвующих в поперечной сшивке пептидогликана клеточной стенки. Нарушение синтеза пептидогликана приводит к лизису бактериальной клетки.

Модификации в боковых цепях при атомах C3 и C7 ядра 7-АЦК определяют спектр активности, устойчивость к β-лактамазам, способность проникать через мембраны и фармакокинетические свойства. Например, введение аминотиазольной группы повышает активность против грамотрицательных бактерий, а метоксииминной — устойчивость к гидролизу β-лактамазами.

¶Классификация по поколениям

Общепринятая классификация делит цефалоспорины на пять поколений, различающихся спектром и устойчивостью к ферментам.

Отдельно выделяют цефалоспорины с антианаэробной активностью (цефокситин, цефотетан) и комбинированные препараты с ингибиторами β-лактамаз (цефоперазон/сульбактам, цефтазидим/авибактам).

¶Применение в медицине

Цефалоспорины — одни из наиболее востребованных антибиотиков в клинической практике. Основные показания:

• Инфекции верхних и нижних дыхательных путей (пневмония, бронхит, синусит, отит).
• Инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит.
• Инфекции кожи и мягких тканей.
• Менингит (цефтриаксон, цефотаксим — препараты выбора при менингококковой и пневмококковой этиологии).
• Сепсис и тяжёлые госпитальные инфекции.
• Периоперационная профилактика (цефазолин — стандарт в хирургии).
• Гонорея (цефтриаксон).

В педиатрии применяются при инфекциях у детей с учётом возрастных ограничений (например, цефтриаксон не рекомендован новорождённым с гипербилирубинемией).

¶Побочные эффекты и ограничения

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся аллергические проявления — сыпь, крапивница, реже анафилаксия. Возможна перекрёстная аллергия с пенициллинами (у 5–10 % пациентов). Описаны гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения), поражения печени (особенно при сочетании с аминогликозидами), реакции в месте инъекции, дисбактериоз и кандидоз.

Цефтриаксон способен вытеснять билирубин из связи с альбумином, что ограничивает его применение у новорождённых. Цефалоспорины не действуют на вирусы, грибы и внутриклеточные паразиты, а также малоэффективны против энтерококков и листерий.

¶Резистентность и современные тенденции

Устойчивость бактерий к цефалоспоринам формируется за счёт продукции β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), карбапенемаз и изменения пенициллинсвязывающих белков. Распространение БЛРС-продуцирующих энтеробактерий в 2000–2020-х годах стало серьёзной проблемой госпитальной медицины.

Ответом стало создание комбинаций с ингибиторами β-лактамаз (авибактам, тазобактам, сульбактам) и новых препаратов пятого поколения, активных против метициллинрезистентного золотистого стафилококка. В России цефалоспорины входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов; их оборот регулируется государством.

¶Значение и перспективы

Цефалоспорины занимают одно из центральных мест в арсенале антибактериальной терапии благодаря широкому спектру, бактерицидному действию и относительно низкой токсичности. Дальнейшее развитие класса связано с поиском соединений, преодолевающих множественную резистентность, а также с разработкой пероральных форм пролонгированного действия и ингибиторов новых типов β-лактамаз.

Источники: руководства по клинической фармакологии, материалы Всемирной организации здравоохранения по рациональному использованию антимикробных препаратов, обзоры по β-лактамным антибиотикам, данные Государственного реестра лекарственных средств РФ.