Биологическая доступность¶

Биологическая доступность (биодоступность) — фармакологический термин, обозначающий долю введённого в организм лекарственного средства (или иного вещества), которая достигает системного кровотока в неизменённом виде и становится доступной для действия в месте терапевтического эффекта. Биодоступность является ключевым фармакокинетическим параметром, определяющим эффективность и безопасность лекарственных препаратов, особенно при пероральном (через рот) пути введения, где вещество преодолевает ряд барьеров до попадания в общий кровоток.

¶Определение и сущность

Биодоступность (F) выражается в процентах или десятичной дробью. Для внутривенного введения (когда препарат попадает непосредственно в кровоток) биодоступность принимается за 100 %. Для других путей введения (перорального, ректального, ингаляционного, накожного) биодоступность, как правило, ниже 100 %, так как часть вещества теряется на этапах всасывания, метаболизма или выведения до попадания в системный кровоток.

Формально биодоступность рассчитывается как отношение площади под кривой «концентрация — время» (AUC) для исследуемого пути введения к AUC для внутривенного введения, с поправкой на дозу: \[ F = \frac{AUC_{\text{не-в/в}} \cdot D_{\text{в/в}}}{AUC_{\text{в/в}} \cdot D_{\text{не-в/в}}} \times 100\% \] где D — введённая доза.

¶История изучения

Понятие биодоступности сформировалось в середине XX века, когда стало очевидно, что разные лекарственные формы одного и того же действующего вещества могут давать различный терапевтический эффект. В 1960-х годах, после трагедии с талидомидом и выявления проблем с всасыванием некоторых антибиотиков, фармацевтические компании и регулирующие органы начали систематически изучать этот параметр. В 1970-х годах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) ввело требования к доказательству биоэквивалентности для воспроизведённых препаратов (дженериков). В России и странах постсоветского пространства концепция биодоступности закреплена в нормативных документах, в частности в Отраслевом стандарте «Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств».

¶Факторы, влияющие на биодоступность

На биодоступность влияет множество факторов, которые можно разделить на несколько групп.

¶Физико-химические свойства вещества

Растворимость: вещества с низкой растворимостью в воде (например, липофильные соединения) хуже всасываются в желудочно-кишечном тракте.
Липофильность: для прохождения через биологические мембраны вещество должно обладать определённым коэффициентом распределения между маслом и водой.
Размер молекулы: крупные молекулы (например, белки) плохо проникают через мембраны.
Степень ионизации: в зависимости от pH среды вещество может находиться в ионизированной или неионизированной форме; неионизированные формы лучше всасываются.

¶Фармацевтические факторы (лекарственная форма)

Тип лекарственной формы: таблетки, капсулы, суспензии, растворы — разные формы обеспечивают разную скорость и полноту высвобождения.
Вспомогательные вещества: наполнители, связующие, разрыхлители могут ускорять или замедлять растворение.
Технология производства: степень измельчения, метод прессования, покрытие оболочкой (например, кишечнорастворимые оболочки) влияют на высвобождение.

¶Физиологические факторы

pH желудочного сока: кислотность влияет на растворение и ионизацию; при пониженной кислотности (гипоацидные состояния) биодоступность некоторых препаратов снижается.
Моторика желудочно-кишечного тракта: ускоренная перистальтика уменьшает время контакта с всасывающей поверхностью.
Пища: приём пищи может как увеличивать (например, жирная пища повышает всасывание липофильных веществ), так и уменьшать биодоступность (образование хелатных комплексов с кальцием или железом).
Кровоснабжение органов ЖКТ: при заболеваниях или после операций на кишечнике всасывание нарушается.
Первый проход через печень (пресистемный метаболизм): многие вещества (например, лидокаин, нитроглицерин) при пероральном приёме почти полностью метаболизируются в печени до попадания в системный кровоток, что резко снижает биодоступность.

¶Взаимодействие с другими веществами

Лекарственные взаимодействия: некоторые препараты (например, ингибиторы или индукторы ферментов цитохрома P450) могут изменять метаболизм другого вещества, влияя на его биодоступность.
Пищевые добавки и напитки: грейпфрутовый сок ингибирует фермент CYP3A4, повышая биодоступность ряда препаратов (статинов, бензодиазепинов); алкоголь может усиливать всасывание некоторых веществ.

¶Виды биодоступности

Различают абсолютную и относительную биодоступность.

¶Абсолютная биодоступность

Абсолютная биодоступность — это доля вещества, достигшая системного кровотока после внесосудистого введения, по сравнению с внутривенным введением. Она определяется путём сравнения AUC для пероральной и внутривенной форм. Этот показатель используется для оценки эффективности пути введения.

¶Относительная биодоступность

Относительная биодоступность — это сравнение биодоступности двух разных лекарственных форм (например, оригинального препарата и дженерика) или одного и того же препарата при разных условиях (например, натощак и после еды). Она рассчитывается как отношение AUC для тестируемой формы к AUC для референтной формы. Если относительная биодоступность находится в пределах 80–125 %, препараты считаются биоэквивалентными.

¶Значение в медицине и фармакологии

Биодоступность является критическим параметром при разработке новых лекарственных средств, выборе пути введения и дозирования. Низкая биодоступность может потребовать увеличения дозы, что повышает риск побочных эффектов. Для веществ с высокой вариабельностью биодоступности (например, у некоторых антидепрессантов или антикоагулянтов) требуется индивидуальный подбор дозы.

В клинической практике врачи учитывают биодоступность при замене одного препарата на другой (например, при переходе с внутривенного на пероральный приём антибиотиков). Для препаратов с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, варфарин) даже небольшие изменения биодоступности могут привести к токсичности или неэффективности.

¶Биодоступность питательных веществ

Термин «биодоступность» также применяется в нутрициологии и диетологии для описания доли питательного вещества (витамина, минерала, аминокислоты), которая всасывается в желудочно-кишечном тракте и используется организмом. Например, биодоступность железа из растительных источников (негемовое железо) составляет 1–10 %, тогда как из мяса (гемовое железо) — 15–35 %. Витамин C повышает биодоступность негемового железа, а фитаты (содержатся в зерновых) — снижают. Биодоступность кальция из молочных продуктов выше, чем из шпината, из-за присутствия оксалатов.

¶Методы оценки

Для определения биодоступности проводят фармакокинетические исследования на здоровых добровольцах или пациентах. Основные этапы:

Введение препарата в тестируемой и референтной формах.
Забор образцов крови в определённые моменты времени.
Измерение концентрации вещества в плазме (обычно с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии или масс-спектрометрии).
Построение кривой «концентрация — время» и расчёт AUC, максимальной концентрации (Cmax) и времени её достижения (Tmax).

В некоторых случаях (например, для местных форм) используют косвенные методы — измерение концентрации в моче или биологических жидкостях, а также фармакодинамические маркеры.

¶Интересные факты

Биодоступность перорального нитроглицерина составляет менее 1 % из-за интенсивного пресистемного метаболизма, поэтому его применяют сублингвально (под язык) или в виде спрея.
Грейпфрутовый сок способен повышать биодоступность некоторых статинов (например, симвастатина) в 3–5 раз, что может привести к токсичности.
Биодоступность инсулина при пероральном приёме практически нулевая из-за разрушения в желудочно-кишечном тракте, поэтому его вводят инъекционно.
У некоторых препаратов (например, циклоспорина) биодоступность сильно варьирует между разными пациентами, что требует терапевтического лекарственного мониторинга.

¶Источники

Кукес В. Г., Стародубцев А. К. Клиническая фармакология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021.
Харкевич Д. А. Фармакология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.
FDA Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations, 2003.
Отраслевой стандарт «Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств» (ОСТ 91500.05.001-00), утверждённый Минздравом РФ.
Шилов В. В., Батурин В. А. Биодоступность лекарственных веществ: факторы и методы оценки // Фармация. — 2015. — № 4.