Бисфосфонаты — препараты для лечения костных заболеваний¶
Бисфосфонаты — группа лекарственных препаратов, применяемых для лечения и профилактики заболеваний, сопровождающихся повышенной резорбцией (разрушением) костной ткани. Механизм их действия основан на подавлении активности остеокластов — клеток, разрушающих кость. Бисфосфонаты являются препаратами первой линии при остеопорозе, болезни Педжета, гиперкальциемии, вызванной злокачественными опухолями, а также при метастазах в кости.
¶Химическая структура и классификация
Название группы происходит от структуры молекулы: бисфосфонаты представляют собой синтетические аналоги природного пирофосфата, в которых атом кислорода в мостике заменён на атом углерода (C–P–C вместо P–O–P). Это придаёт молекуле устойчивость к ферментативному гидролизу.
По химической структуре бисфосфонаты делятся на два поколения:
- Не содержащие азота (этидроновая кислота, клодроновая кислота, тилудроновая кислота). Механизм их действия связан с образованием токсичных для остеокластов аденозинтрифосфатных (АТФ-подобных) соединений.
- Содержащие азот (алендроновая кислота, ризедроновая кислота, золедроновая кислота, ибандроновая кислота, памидроновая кислота). Эти препараты (нитрогенсодержащие, или аминобисфосфонаты) ингибируют фермент фарнезилдифосфатсинтазу в мевалонатном пути, что нарушает посттрансляционную модификацию белков остеокластов и приводит к их апоптозу. Аминобисфосфонаты обладают значительно большей противорезорбтивной активностью — примерно в 100–1000 раз по сравнению с этидроновой кислотой.
По способу применения различают пероральные формы (таблетки) и парентеральные (внутривенные инъекции).
¶Механизм действия
Бисфосфонаты обладают высоким сродством к гидроксиапатиту — минеральному компоненту кости. При попадании в организм препараты селективно адсорбируются на поверхности костной ткани в зонах активной резорбции. Остеокласты, поглощая бисфосфонаты в процессе костной резорбции, подвергаются апоптозу (запрограммированной гибели) или теряют способность к резорбции. В результате скорость разрушения кости снижается, а костная масса постепенно увеличивается за счёт сохранения костеобразующей активности остеобластов.
¶Показания к применению
- Остеопороз (постменопаузальный, сенильный, глюкокортикоид-индуцированный).
- Болезнь Педжета костей.
- Гиперкальциемия при злокачественных опухолях.
- Метастатическое поражение костей (профилактика патологических переломов, костных кризов).
- Множественная миелома (в составе комбинированной терапии).
- Остеогенная саркома (клодроновая кислота — липосомальная форма).
- Асептический некроз костей (в некоторых схемах).
¶Способы применения и дозирование
Пероральные бисфосфонаты (алендронат, ризедронат) принимают натощак, запивая большим количеством воды, после чего необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение 30–60 минут для предотвращения эзофагита. Дозы и кратность приёма зависят от препарата: алендронат — 70 мг один раз в неделю или 10 мг ежедневно; ризедронат — 35 мг еженедельно или 5 мг ежедневно.
Внутривенные формы (золедроновая кислота, ибандроновая кислота) вводят 1 раз в месяц или 1 раз в год (золедронат — 5 мг ежегодно), что повышает приверженность лечению. Введение золедроновой кислоты сопровождается постинфузионным синдромом — гриппоподобными симптомами (миалгия, лихорадка, артралгия), развивающимися в первые сутки после инъекции.
¶Побочные эффекты
- Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, изжога, эзофагит, язвы пищевода (при пероральном приёме).
- Со стороны костно-мышечной системы: острая фаза реакции (миалгия, артралгия, лихорадка), остеонекроз челюсти (редко, преимущественно при онкологических дозировках).
- Гипокальциемия и гипофосфатемия (особенно при дефиците витамина D).
- Фибрилляция предсердий (спорные данные).
- Переломы бедренной кости атипичного механизма (редко).
¶Ограничения и противопоказания
Применение бисфосфонатов ограничено при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30–35 мл/мин), гипокальциемии, эзофагите, неспособности пациента соблюдать вертикальное положение после приёма таблетки. Беременность и грудное вскармливание являются противопоказанием.
¶Краткосрочная терапия и «отпуск» препаратов
Исследования показали, что длительное применение бисфосфонатов (более 3–5 лет) при остеопорозе сопряжено с риском атипичных переломов и остеонекроза челюсти. В связи с этим в клинических рекомендациях предусмотрены курсы «отпуска» (drug holidays) — временные перерывы в лечении у пациентов с низким риском переломов после 3–5 лет терапии.
¶История
Первый бисфосфонат — этидроновая кислота — был синтезирован в 1960-х годах и первоначально применялся в промышленности как ингибитор коррозии и стабилизатор полимеров. В медицине он был внедрён в 1970-х годах для лечения болезни Педжета. Алендроновая кислота, одобренная в 1995 году, стала первым бисфосфонатом, разрешённым для лечения остеопороза. Золедроновая кислота, появившаяся в 2000-х годах, позволила создать схемы с ежегодным введением.
¶Источники
- Гилязов Р. А., Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Остеопороз: диагностика, профилактика, лечение. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
- Рекомендации Ассоциации эндокринологов России по диагностике и лечению остеопороза.
- Родионова О. Н. Клиническая фармакология бисфосфонатов. — М.: Медицина.
- National Osteoporosis Foundation. Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis.
- Европейская консенсусная группа по остеопорозу (ECCO), обновлённые рекомендации по антирезорбтивной терапии.