Дантролен: применение и механизм действия¶
Дантролен — лекарственное средство из группы мышечных релаксантов прямого действия, применяемое для купирования злокачественной гипертермии, а также при ряде состояний, связанных с патологическим повышением мышечного тонуса и нарушением высвобождения кальция из внутриклеточных депо. Международное непатентованное наименование — dantrolene; выпускается в виде натриевой соли (дантролен натрия) для внутривенного введения и в форме капсул для приёма внутрь. Препарат не влияет на нервно-мышечную передачу и не действует на центральную нервную систему, что отличает его от миорелаксантов центрального и периферического действия.
¶История открытия
Дантролен был синтезирован в 1967 году в исследовательской лаборатории компании Norwich Pharmacal (впоследствии вошедшей в состав Procter & Gamble). В ходе скрининга производных гидантоина было обнаружено соединение, вызывавшее у экспериментальных животных выраженное расслабление скелетной мускулатуры без угнетения дыхания и без потери сознания. Первоначально препарат рассматривался как средство для лечения спастичности при неврологических заболеваниях. Одобрение регуляторных органов США на применение в качестве миорелаксанта было получено в 1974 году, а в 1979 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило внутривенную форму для лечения злокачественной гипертермии — редкого, потенциально смертельного осложнения общей анестезии. Это событие радикально снизило летальность при данном состоянии: если до внедрения дантролена она превышала 70 %, то в дальнейшем уменьшилась до менее чем 5 %.
¶Механизм действия
Ключевая мишень дантролена — рианодиновый рецептор (RyR1) на мембране саркоплазматического ретикулума мышечного волокна. Этот рецептор представляет собой кальциевый канал, который в норме открывается при возбуждении мышечного волокна и выпускает ионы кальция в саркоплазму, запуская сокращение. Дантролен связывается с рецептором и препятствует его чрезмерному открытию, снижая концентрацию свободного кальция в цитоплазме миоцита. В результате мышечное волокно расслабляется, а сопутствующие метаболические процессы — усиленный гликолиз, потребление кислорода и теплопродукция — затухают. Именно поэтому препарат эффективен при злокачественной гипертермии, в основе которой лежит патологическая утечка кальция через дефектный рианодиновый рецептор.
Действие дантролена развивается преимущественно на уровне скелетных мышц; гладкая мускулатура внутренних органов и миокард затрагиваются незначительно. Это объясняет отсутствие выраженного влияния на артериальное давление и сердечный ритм при терапевтических дозах.
¶Показания к применению
Основные направления использования препарата:
- Злокачественная гипертермия — неотложное состояние, развивающееся при воздействии ингаляционных анестетиков (галотан, изофлуран, севофлуран) и деполяризующих миорелаксантов (суксаметоний) у генетически предрасположенных лиц. Дантролен является единственным специфическим антидотом и вводится внутривенно болюсно в дозе 2,5 мг/кг с повторными введениями до стабилизации состояния.
- Злокачественный нейролептический синдром — тяжёлая реакция на антипсихотические препараты, сопровождающаяся гипертермией, ригидностью и вегетативной нестабильностью; дантролен применяется как средство патогенетической терапии.
- Спастичность центрального происхождения — при детском церебральном параличе, рассеянном склерозе, последствиях спинномозговой травмы, инсульта. В этих случаях используется пероральная форма.
- Гипертермические реакции при тиреотоксическом кризе, отравлении МАО-ингибиторами, воздействии экстази и некоторых других токсических агентах — по жизненным показаниям.
¶Дозирование и формы выпуска
Пероральная форма выпускается в капсулах по 25, 50 и 100 мг. Начальная суточная доза при спастичности у взрослых обычно составляет 25–100 мг, при необходимости её повышают до 400 мг в сутки, разделённых на несколько приёмов. Внутривенная форма поставляется в виде лиофилизата, который растворяется непосредственно перед введением; historically применялся маннитол в качестве наполнителя, что требовало осторожности у пациентов с сердечной недостаточностью. Современные препараты содержат улучшенные солюбилизирующие компоненты, позволяющие готовить раствор быстрее.
¶Побочные эффекты и ограничения
Наиболее частые нежелательные реакции при пероральном приёме — мышечная слабость, сонливость, головокружение, диарея, тошнота, утомляемость. При внутривенном введении возможны флебит, местные реакции, редко — угнетение дыхания и сердечной деятельности, особенно при одновременном применении с блокаторами кальциевых каналов (такая комбинация противопоказана из-за риска гиперкалиемии и коллапса).
Серьёзным ограничением длительной терапии служит гепатотоксичность: описаны случаи лекарственного гепатита, в том числе фульминантного, с летальным исходом. Риск возрастает при суточных дозах свыше 400 мг, у женщин старше 35 лет и при курсе более 60 дней. В связи с этим рекомендуется регулярный контроль печёночных ферментов, а препарат не назначают при активных заболеваниях печени.
¶Значение в медицине
Дантролен остаётся единственным зарегистрированным средством этиотропной терапии злокачественной гипертермии, что делает его обязательным компонентом анестезиологического набора в операционных и родильных отделениях многих стран. Наличие препарата в стационаре рассматривается как условие безопасности при проведении общей анестезии. В неврологической практике его применение в последние десятилетия сократилось из-за появления более безопасных миорелаксантов (баклофен, тизанидин), однако при отдельных формах спастичности и в педиатрии он сохраняет позиции. Исследуются также потенциальные применения дантролена при нарушениях терморегуляции, злокачественной гипертермии, вызванной физической нагрузкой, и некоторых редких миопатиях.
Источники: Krause T. et al. Dantrolene — a review of its pharmacology, therapeutic use and new developments. Anaesthesia; Harrison G. G. Malignant hyperthermia and dantrolene; инструкции по медицинскому применению препаратов дантролена; материалы FDA и Всемирной федерации обществ анестезиологов.