Эндогенные опиоиды

Эндогенные опиоиды — это группа нейропептидов и гормонов, вырабатываемых организмом человека и других позвоночных, которые связываются с опиоидными рецепторами, вызывая эффекты, сходные с действием опиатов (например, морфина). Они играют ключевую роль в регуляции болевой чувствительности (антиноцицепция), эмоционального состояния, стрессоустойчивости, работы иммунной системы и процессов обучения. Основными представителями являются эндорфины, энкефалины и динорфины.

История открытия

На протяжении большей части XX века считалось, что опиаты (морфин, героин) действуют на нервную систему, не имея естественных аналогов в организме. Однако в 1970-х годах группа исследователей под руководством Соломона Снайдера и Кэндис Перт в Университете Джонса Хопкинса обнаружила специфические участки связывания опиатов в мозге крыс — опиоидные рецепторы. Это открытие поставило вопрос о существовании эндогенных лигандов для этих рецепторов.

В 1975 году британские биохимики Джон Хьюз и Ханс Костерлиц выделили из мозга свиньи два пептида, названных энкефалинами (мет-энкефалин и лей-энкефалин). Вскоре после этого, в 1976 году, группа Роджера Гиймена и Эндрю Шалли изолировала из гипофиза крупного рогатого скота более крупные пептиды — эндорфины (α-, β- и γ-эндорфины). Позднее, в 1979 году, группа Ави Гольдштейна открыла динорфины.

Классификация и виды

Эндогенные опиоиды подразделяются на три основных семейства, каждое из которых происходит из своего предшественника (прогормона), кодируемого отдельным геном.

Эндорфины

Эндорфины (от «эндогенный морфин») образуются из прогормона проопиомеланокортина (ПОМК). Наиболее активным является β-эндорфин, состоящий из 31 аминокислоты. Он обладает самым сильным анальгетическим действием среди эндогенных опиоидов и участвует в формировании чувства эйфории и благополучия. Синтезируется преимущественно в гипофизе и гипоталамусе.

Энкефалины

Энкефалины (от греч. «энкефалос» — мозг) — короткие пептиды, состоящие из 5 аминокислот. Выделяют два типа:

• Мет-энкефалин (содержит метионин на конце)
• Лей-энкефалин (содержит лейцин на конце)

Они обладают быстрым, но непродолжительным действием и широко распространены в центральной нервной системе, особенно в структурах, отвечающих за передачу болевых сигналов (спинной мозг, таламус).

Динорфины

Динорфины (от греч. «динос» — сила) — более крупные пептиды (17 аминокислот и более), которые образуются из прогормона продинорфина. Они обладают мощным анальгетическим действием, но в отличие от эндорфинов и энкефалинов, предпочтительно связываются с κ-опиоидными рецепторами, что может вызывать дисфорию (плохое настроение) и галлюцинации, а не эйфорию.

Механизм действия

Эндогенные опиоиды действуют через связывание с тремя основными типами опиоидных рецепторов, которые являются G-белок-связанными рецепторами, встроенными в мембраны нейронов:

• μ-рецепторы (мю): отвечают за надсегментарную анальгезию, эйфорию, угнетение дыхания и развитие зависимости. Основной эндогенный лиганд — β-эндорфин.
• δ-рецепторы (дельта): участвуют в спинальной анальгезии, регуляции настроения и памяти. Основные лиганды — энкефалины.
• κ-рецепторы (каппа): обеспечивают спинальную анальгезию, вызывают дисфорию и седацию. Основные лиганды — динорфины.

При связывании с рецептором опиоиды вызывают закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов (уменьшение высвобождения нейромедиаторов, включая субстанцию P) и открытие калиевых каналов (гиперполяризация мембраны, снижение возбудимости нейрона). Это приводит к блокаде передачи болевых импульсов на уровне спинного мозга и в центральных структурах.

Физиологические функции

Антиноцицепция (обезболивание)

Эндогенные опиоиды являются ключевым компонентом естественной системы обезболивания организма. Они выделяются в ответ на стресс, боль, травму или интенсивную физическую нагрузку. Например, при «боевом стрессе» или во время родов уровень β-эндорфина в крови может резко возрастать, что позволяет временно подавить болевые ощущения.

Регуляция эмоций и стресса

Эндогенные опиоиды участвуют в формировании положительных эмоций, чувства награды и удовольствия. Выброс эндорфинов происходит при занятиях спортом («эйфория бегуна»), смехе, прослушивании музыки, употреблении вкусной пищи и социальном взаимодействии. Они также играют роль в адаптации к хроническому стрессу, снижая тревожность.

Влияние на иммунную систему

Опиоидные рецепторы обнаружены на клетках иммунной системы (лимфоциты, макрофаги). Эндогенные опиоиды могут модулировать активность иммунных клеток, усиливая или подавляя воспалительные реакции. В частности, β-эндорфин обладает иммуностимулирующим действием.

Участие в обучении и памяти

Эндогенные опиоиды влияют на процессы запоминания, особенно в контексте эмоционально окрашенных событий. Они могут усиливать консолидацию памяти при положительных переживаниях и ослаблять — при травматических.

Патологии и клиническое значение

Нарушения в системе эндогенных опиоидов связывают с рядом заболеваний:

• Хроническая боль: снижение продукции эндогенных опиоидов или десенситизация рецепторов может способствовать развитию хронических болевых синдромов.
• Депрессия и тревожные расстройства: у пациентов с депрессией часто наблюдается пониженный уровень β-эндорфина.
• Наркомания: длительное употребление экзогенных опиоидов (героин, морфин) приводит к подавлению синтеза эндогенных опиоидов по механизму отрицательной обратной связи. Это вызывает толерантность (необходимость увеличения дозы) и синдром отмены.
• Ожирение: нарушение опиоидной регуляции аппетита может способствовать перееданию.

Интересные факты

• Выброс эндорфинов происходит не только при боли или стрессе, но и при акупунктуре (иглоукалывании), что объясняет её анальгетический эффект.
• У людей с врождённой нечувствительностью к боли (например, при синдроме Чанга) часто обнаруживаются мутации в генах опиоидных рецепторов или повышенный уровень эндогенных опиоидов.
• «Эйфория бегуна» — это реальное состояние, вызванное выбросом β-эндорфина и эндоканнабиноидов при длительной аэробной нагрузке, хотя его выраженность и частота варьируют у разных людей.

Источники

1. Hughes J., Smith T. W., Kosterlitz H. W., et al. Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature, 1975.
2. Pert C. B., Snyder S. H. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. Science, 1973.
3. Goldstein A., Tachibana S., Lowney L. I., et al. Dynorphin-(1-13), an extraordinarily potent opioid peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1979.
4. Guillemin R., Vargo T., Rossier J., et al. β-Endorphin and adrenocorticotropin are secreted concomitantly by the pituitary gland. Science, 1977.
5. Bodnar R. J. Endogenous opiates and behavior: 2018. Peptides, 2019.
6. «Физиология человека» под ред. В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько. — М.: Медицина, 2003.