Эндотелин-1¶

Эндотелин-1 — это пептидный гормон и паракринный фактор, один из наиболее мощных известных эндогенных вазоконстрикторов (сосудосуживающих веществ). Относится к семейству эндотелинов, которое включает три изоформы (ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3), кодируемые разными генами. Эндотелин-1 синтезируется преимущественно эндотелиальными клетками сосудистой стенки, а также в меньшей степени — клетками гладкой мускулатуры, почек, лёгких, сердца и мозга. Играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, артериального давления, а также в патогенезе ряда сердечно-сосудистых, лёгочных и почечных заболеваний.

¶История открытия

В 1985 году японский исследователь Масаси Янагисава (Masashi Yanagisawa) из Университета Цукуба выделил из культуры эндотелиальных клеток аорты свиньи вещество, вызывающее сильное и длительное сужение сосудов. В 1988 году его группа опубликовала работу, в которой сообщила о выделении, очистке и определении аминокислотной последовательности этого пептида, названного эндотелином. Позднее было установлено, что существует три гена, кодирующих разные изоформы: EDN1 (ЭТ-1), EDN2 (ЭТ-2) и EDN3 (ЭТ-3). Эндотелин-1 оказался наиболее изученным и физиологически значимым представителем семейства. За открытие эндотелинов Янагисава получил несколько престижных научных наград, включая премию Ласкера (2003).

¶Структура и синтез

Эндотелин-1 представляет собой пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка. Его молекула содержит два дисульфидных мостика между цистеиновыми остатками в положениях 1—15 и 3—11, которые придают молекуле стабильную конформацию, необходимую для связывания с рецепторами.

Синтез ЭТ-1 происходит в несколько этапов:

1. Пре-про-эндотелин-1 (пре-про-ЭТ-1) — предшественник длиной 212 аминокислот, кодируемый геном EDN1, расположенным на 6-й хромосоме человека.
2. Про-эндотелин-1 (большой эндотелин) — образуется после отщепления сигнального пептида. Состоит из 38 аминокислот (у человека — 39).
3. Эндотелин-1 — активный пептид, образующийся при расщеплении большого эндотелина специфической протеазой — эндотелин-превращающим ферментом (ЭПФ, ECE-1). Этот фермент экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток и является ключевым регулятором продукции зрелого ЭТ-1.

Стимуляторами синтеза ЭТ-1 выступают: гипоксия, ангиотензин II, вазопрессин, тромбин, инсулин, факторы роста (например, TGF-β), воспалительные цитокины (IL-1, TNF-α). Ингибируют синтез оксид азота (NO), простациклин, натрийуретические пептиды.

¶Рецепторы и механизм действия

Эндотелин-1 действует через два подтипа G-белок-связанных рецепторов — ETA и ETB, которые имеют различное распределение в тканях и физиологические функции.

¶Рецептор ETA

• Локализуется преимущественно на гладкомышечных клетках сосудов.
• Активация ETA вызывает вазоконстрикцию, пролиферацию гладкомышечных клеток, гипертрофию миокарда.
• Опосредует длительное и мощное сужение сосудов, которое может сохраняться в течение нескольких часов.

¶Рецептор ETB

• Экспрессируется на эндотелиальных клетках (ETB1) и на гладкомышечных клетках (ETB2).
• Активация эндотелиальных ETB-рецепторов стимулирует высвобождение вазодилататоров (NO, простациклин), что приводит к кратковременному расширению сосудов.
• Активация гладкомышечных ETB-рецепторов, напротив, способствует вазоконстрикции.
• Участвует в клиренсе (выведении) ЭТ-1 из кровотока: рецепторы ETB на эндотелии лёгочных сосудов связывают и удаляют циркулирующий пептид.

Внутриклеточные сигнальные пути включают активацию фосфолипазы C, образование инозитолтрифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG), повышение внутриклеточного кальция, активацию протеинкиназы C и MAP-киназных каскадов.

¶Физиологические функции

Эндотелин-1 выполняет множество регуляторных функций в норме:

• Сосудистый тонус: поддерживает базальный тонус артерий и вен, участвует в перераспределении кровотока.
• Артериальное давление: способствует поддержанию системного артериального давления; блокада рецепторов ETA снижает давление у нормотензивных животных.
• Сердце: оказывает положительный инотропный эффект (увеличивает силу сокращений), стимулирует гипертрофию кардиомиоцитов.
• Почки: регулирует почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации, реабсорбцию натрия и воды (через влияние на канальцы).
• Лёгкие: участвует в регуляции лёгочного сосудистого сопротивления; при гипоксии способствует лёгочной вазоконстрикции.
• Нервная система: модулирует высвобождение нейротрансмиттеров, участвует в регуляции гипоталамо-гипофизарной оси.
• Развитие: необходим для нормального эмбрионального развития (особенно структур, происходящих из нервного гребня).

¶Роль в патологии

Избыточная продукция или нарушение регуляции эндотелина-1 связаны с развитием ряда заболеваний.

¶Сердечно-сосудистые заболевания

• Артериальная гипертензия: повышение уровня ЭТ-1 в плазме и тканях наблюдается при гипертонической болезни, особенно при резистентных формах. Антагонисты рецепторов эндотелина (например, бозентан, мацитентан) применяются для лечения лёгочной артериальной гипертензии.
• Атеросклероз: ЭТ-1 стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, синтез внеклеточного матрикса, усиливает адгезию лейкоцитов к эндотелию, способствуя развитию атеросклеротических бляшек.
• Сердечная недостаточность: концентрация ЭТ-1 в плазме коррелирует с тяжестью заболевания и прогнозом. Пептид участвует в ремоделировании миокарда и фиброзе.
• Ишемическая болезнь сердца: при инфаркте миокарда выделение ЭТ-1 из повреждённого эндотелия может усугублять ишемию и способствовать развитию аритмий.

¶Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

Эндотелин-1 является одним из ключевых медиаторов ЛАГ. Повышенная экспрессия ЭТ-1 в лёгочных сосудах приводит к вазоконстрикции, пролиферации гладкомышечных клеток и ремоделированию сосудистой стенки. Антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан, амбризентан, мацитентан) являются первой линией терапии ЛАГ.

¶Почечные заболевания

• Диабетическая нефропатия: ЭТ-1 способствует гломерулосклерозу, тубулоинтерстициальному фиброзу и протеинурии.
• Острое почечное повреждение: при ишемии-реперфузии уровень ЭТ-1 резко возрастает, что усугубляет вазоконстрикцию и повреждение канальцев.

¶Другие состояния

• Мигрень: ЭТ-1 может участвовать в патогенезе мигрени, вызывая церебральную вазоконстрикцию и активацию тригеминальной системы.
• Склеродермия (системная склеродермия): у пациентов с этим заболеванием отмечается повышенный уровень ЭТ-1, который способствует вазоспазму (синдром Рейно), фиброзу кожи и внутренних органов.
• Сепсис: при септическом шоке уровень ЭТ-1 резко возрастает, что может способствовать полиорганной недостаточности.

¶Фармакологическое воздействие

Разработаны препараты, блокирующие действие эндотелина-1 на разных уровнях:

• Антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ): делятся на селективные (блокирующие только ETA, например, амбризентан, дарусентан) и неселективные (блокирующие как ETA, так и ETB, например, бозентан, мацитентан). Применяются для лечения лёгочной артериальной гипертензии и некоторых форм резистентной гипертензии.
• Ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ): экспериментальные препараты, снижающие образование активного ЭТ-1 из большого эндотелина. Пока не одобрены для клинического применения.

Побочные эффекты АРЭ включают периферические отёки, головную боль, повышение уровня печёночных трансаминаз (особенно у бозентана), анемию, а также тератогенность (противопоказаны при беременности).

¶Интересные факты

• Эндотелин-1 является самым мощным из известных эндогенных вазоконстрикторов: по своей активности он в 10 раз превосходит ангиотензин II.
• Уровень ЭТ-1 в плазме крови здорового человека очень низок (около 1–2 пг/мл), однако его локальная концентрация в тканях может быть значительно выше.
• У некоторых видов змей (например, у гадюк) в яде обнаружены пептиды, гомологичные эндотелину-1, которые вызывают резкую вазоконстрикцию и способствуют токсическому действию яда.
• Ген EDN1 у человека полиморфен; некоторые варианты (например, Lys198Asn) ассоциированы с повышенным риском артериальной гипертензии и инфаркта миокарда.

¶Источники

• Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. 1988;332(6163):411-415.
• Davenport AP, Hyndman KA, Dhaun N, et al. Endothelin. Pharmacol Rev. 2016;68(2):357-418.
• Kedzierski RM, Yanagisawa M. Endothelin system: the double-edged sword in health and disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001;41:851-876.
• Barton M, Yanagisawa M. Endothelin: 20 years from discovery to therapy. Can J Physiol Pharmacol. 2008;86(8):485-498.
• Lüscher TF, Barton M. Endothelins and endothelin receptor antagonists: therapeutic considerations for a novel class of cardiovascular drugs. Circulation. 2000;102(19):2434-2440.