Бозентан как лекарственный препарат¶

Бозентан — лекарственный препарат из группы антагонистов рецепторов эндотелина, применяемый преимущественно для лечения лёгочной артериальной гипертензии. Представляет собой неселективный блокатор эндотелиновых рецепторов типов ETA и ETB. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь под торговыми наименованиями, наиболее известное из которых — «Траклир» (производитель — компания Actelion, Швейцария). Действующее вещество — бозентана моногидрат.

¶Химическая природа и механизм действия

По химической структуре бозентан — это сульфонамидное производное пиримидина. Молекулярная формула — C₂₇H₂₉N₅O₆S. Молекулярная масса составляет около 551,6 г/моль. Вещество практически нерастворимо в воде, хорошо растворимо в органических растворителях.

Механизм действия связан с блокированием рецепторов к эндотелину — пептиду, который вырабатывается эндотелием сосудов и является одним из самых мощных известных вазоконстрикторов. Эндотелин-1 способствует сужению сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток и фиброзу. При лёгочной артериальной гипертензии его уровень в крови и лёгочной ткани повышен, что ведёт к стойкому повышению давления в лёгочной артерии и ремоделированию сосудов.

Бозентан конкурентно связывается как с рецепторами ETA (локализованными преимущественно в гладкомышечных клетках сосудов), так и с рецепторами ETB (в эндотелии). Блокада ETA-рецепторов снижает вазоконстрикцию и пролиферацию, а блокада ETB-рецепторов влияет на клиренс эндотелина и выработку оксида азота. Именно неселективность отличает бозентан от более поздних селективных антагонистов ETA, таких как амбризентан.

¶История создания

Бозентан был синтезирован в начале 1990-х годов в ходе исследовательской программы, направленной на поиск пероральных антагонистов эндотелиновых рецепторов. Первые публикации о клиническом применении относятся к середине 1990-х. В 2001 году препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения лёгочной артериальной гипертензии. Это был первый пероральный антагонист эндотелиновых рецепторов, вошедший в клиническую практику. В России препарат зарегистрирован и применяется с начала 2000-х годов.

¶Применение

Основное показание — лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ) различных форм:

• идиопатическая (первичная) лёгочная гипертензия;
• ЛАГ, связанная с системными заболеваниями соединительной ткани (например, системной склеродермией);
• ЛАГ вследствие врождённых пороков сердца с шунтированием крови;
• портальная гипертензия;
• ВИЧ-ассоциированная лёгочная гипертензия.

Препарат назначают для улучшения переносимости физической нагрузки и замедления прогрессирования заболевания. Дозировка подбирается индивидуально, обычно начиная со 62,5 мг два раза в сутки с постепенным повышением до 125 мг два раза в сутки. У детей доза рассчитывается по массе тела.

В ряде стран бозентан применяется также при системной склеродермии для профилактики ишемических язв пальцев, хотя это показание не является повсеместно одобренным.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимое нежелательное явление — гепатотоксичность. Повышение уровня печёночных трансаминаз наблюдается у части пациентов, поэтому требуется регулярный контроль функции печени (ежемесячно на протяжении всего лечения). В редких случаях возможны тяжёлые поражения печени.

Другие побочные эффекты:

• головная боль;
• отёки, в том числе периферические;
• снижение артериального давления, обмороки;
• анемия, снижение гемоглобина;
• нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея);
• кожные реакции.

Бозентан противопоказан при беременности (обладает тератогенным потенциалом), при тяжёлых нарушениях функции печени, при одновременном применении с циклоспорином и некоторыми другими препаратами. Женщинам детородного возраста рекомендуется надёжная контрацепция.

¶Место в терапии

Бозентан относится к базисной терапии лёгочной артериальной гипертензии наряду с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (силденафил, тадалафил), селективными антагонистами ETA-рецепторов (амбризентан, мацитентан) и аналогами простациклина. Выбор препарата определяется формой и тяжестью заболевания, переносимостью и наличием противопоказаний. В современной практике селективные антагонисты постепенно вытесняют бозентан из-за меньшей гепатотоксичности, однако бозентан остаётся востребованным, в том числе в педиатрии и при ограниченной доступности других средств.

¶Правовой статус

В России бозентан включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, что обеспечивает его доступность в рамках государственных программ лекарственного обеспечения. Отпускается по рецепту.

Источники: инструкции по медицинскому применению препарата «Траклир»; публикации FDA об одобрении бозентана; клинические рекомендации по лёгочной артериальной гипертензии; данные справочника лекарственных средств.