Фенитоин — противоэпилептическое средство¶

Фенитоин — противоэпилептическое (антиконвульсантное) лекарственное средство, производное гидантоина. Относится к группе дигидантоинов. Применяется преимущественно при фокальных (парциальных) эпилептических приступах, а также для профилактики и лечения судорог при нейрохирургических вмешательствах и черепно-мозговых травмах. Впервые синтезирован в 1908 году, в клинической практике используется с 1938 года.

¶Фармакологическое действие

Фенитоин стабилизирует мембраны нейронов, подавляя разрядные потенциалы. Основной механизм действия связан с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов: препарат предотвращает повторяющиеся потенциалы действия, что ограничивает распространение эпилептической активности в очаге и вокруг него. В отличие от барбитуратов и бензодиазепинов фенитоин не усиливает тормозную передачу через ГАМК-рецепторы.

Препарат не оказывает существенного седативного эффекта при длительном применении, что отличает его от многих других антиконвульсантов старого поколения.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь фенитоин абсорбируется медленно и неполно: биодоступность составляет около 70–100 %, причём скорость и полнота всасывания зависят от дозы (кинетика нулевого порядка при дозах, превышающих 400 мг в сутки). Максимальная концентрация в плазме достигается через 3–12 часов.

Связывание с белками плазмы — около 90 %. Объём распределения — 0,5–0,8 л/кг. Метаболизм происходит в печени при участии ферментов системы цитохрома P450 (в частности CYP2C9 и CYP2C19) с образованием неактивных метаболитов, выводимых почками. Период полувыведения у взрослых варьирует от 7 до 42 часов (в среднем около 22 часов) и имеет значительную индивидуальную вариабельность.

Фенитоин является индуктором ферментов печени и, соответственно, ускоряет метаболизм многих лекарственных средств: варфарина, пероральных контрацептивов, кортикостероидов, циклоспорина, некоторых антибиотиков и противотуберкулёзных препаратов.

¶Показания

Основные показания к применению:

• фокальные (парциальные) эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без неё;
• профилактика и лечение судорог при нейрохирургических операциях и черепно-мозговых травмах;
• эпилептический статус (в некоторых схемах, чаще внутривенно);
• профилактика судорог у новорождённых при родовых травмах (в акушерской практике фенитоин применяется реже фенобарбитала).

Фенитоин неэффективен при абсансах и миоклонических приступах и может ухудшать их течение.

¶Побочные эффекты и токсичность

Фенитоин характеризуется узким терапевтическим индексом; между эффективной и токсической концентрацией в плазме (обычно 10–20 мкг/мл) небольшой диапазон. При превышении терапевтической дозы возможны:

• нистагм, атаксия, дизартрия, спутанность сознания;
• гиперплазия дёсен (гингивальная гиперплазия) — характерный побочный эффект при длительном применении;
• грубые черты лица, кожная сыпь (в том числе опасный синдром Стивенса — Джонсона), гирсутизм;
• мегалобластная анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• остеомаляция и гипокальциемия (фенитоин ускоряет метаболизм витамина D);
• тератогенность — применение при беременности связано с повышенным риском врождённых пороков развития («фенитоиновый синдром» плода: микроцефалия, волчья пасть, пороки сердца).

При внутривенном введении возможна аритмия («синдром падения») вследствие депрессии миокарда — в связи с этим препарат вводят только под контролем артериального давления и ЭКГ, с использованием растворителей на основе пропиленгликоля.

¶Лекарственные взаимодействия

Фенитоин индуцирует CYP-ферменты и взаимодействует со многими средствами. Концентрацию фенитоина в плазме повышают изониазид, флуконазол, амиодарон, омепразол, хлорамфеникол; снижают — карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, сукральфат, пероральные контрацептивы. Сочетание с вальпроатами повышает уровень фенитоина и усиливает токсичность.

¶История

Фенитоин был синтезирован в 1908 году немецким химиком Генрихом Дилеем, однако его противоэпилептические свойства были открыты в 1936 году фармакологом Гарольдом Грина и нейрохирургом Персиом Трейтиным, которые обнаружили, что производные гидантоина подавляют судороги у животных. Клиническое внедрение началось в 1938 году под торговым названием Dilantin. Фенитоин стал первым противоэпилептическим средством, механизм действия которого был изучен на уровне ионных каналов, что заложило основу современной нейрофармакологии.

¶Применение в России

Фенитоин включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) Российской Федерации. Продаётся в аптеках по рецепту под международным названием «Фенитоин» и торговыми наименованиями (Дилантин, Эпанутин и др.). Средняя стоимость в России существенно ниже, чем в США и Западной Европе.

¶Источники

• Государственный реестр лекарственных средств РФ
• Инструкция по медицинскому применению препарата Фенитоин
• Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. Pharmacology
• Katzung B.G. Basic & Clinical Pharmacology
• Брюханова Н.О., Аведисова А.С. Современные подходы к терапии эпилепсии // Неврологический журнал