Ген FBN1

Ген FBN1 — это ген, расположенный на длинном плече 15-й хромосомы человека (15q21.1), который кодирует белок фибриллин-1. Фибриллин-1 является основным структурным компонентом микрофибрилл внеклеточного матрикса, обеспечивающих эластичность и прочность соединительной ткани. Мутации в гене FBN1 вызывают ряд наследственных заболеваний, наиболее известным из которых является синдром Марфана.

История открытия

Ген FBN1 был идентифицирован и клонирован в 1991 году группой исследователей под руководством Франческо Рамиреса. Работа была выполнена на базе Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне (США). Учёные выделили ген, ответственный за синтез фибриллина, и вскоре установили связь между мутациями в этом гене и развитием синдрома Марфана. До этого открытия патогенез заболевания оставался неясным, хотя сам синдром был описан ещё в 1896 году французским педиатром Антуаном Марфаном.

Структура и локализация

Ген FBN1 занимает около 200 тысяч пар оснований (200 кб) и содержит 65 экзонов. Он расположен на хромосоме 15 в локусе q21.1. Кодируемая последовательность определяет структуру белка фибриллина-1, который состоит из 2871 аминокислоты. Белок содержит несколько повторяющихся доменов, характерных для белков внеклеточного матрикса: кальций-связывающие эпидермальный фактор роста (cbEGF)-подобные домены, домены, гомологичные латентному трансформирующему фактору роста β (LTBP), и пролин-богатые участки.

Функция фибриллина-1

Фибриллин-1 является ключевым компонентом микрофибрилл — структурных элементов внеклеточного матрикса, которые присутствуют в эластичных и неэластичных тканях. Микрофибриллы образуют каркас для эластина в сосудистой стенке, коже, лёгких и связках. Кроме того, фибриллин-1 участвует в регуляции сигнальных путей, в частности, связывая и модулируя активность трансформирующего фактора роста β (TGF-β). Связывание TGF-β фибриллином-1 ограничивает его биодоступность, предотвращая избыточную сигнальную активность, которая может приводить к патологическим изменениям соединительной ткани.

Мутации и заболевания

Мутации в гене FBN1 являются причиной нескольких наследственных заболеваний соединительной ткани, объединяемых термином «фибриллинопатии». Наиболее распространённым и изученным из них является синдром Марфана.

Синдром Марфана

Синдром Марфана — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся поражением сердечно-сосудистой системы (аневризма аорты, пролапс митрального клапана), скелета (высокий рост, длинные конечности, арахнодактилия, кифосколиоз) и органа зрения (эктопия хрусталика). Заболевание встречается с частотой примерно 1 на 5000 новорождённых. Мутации в гене FBN1 выявляются у более чем 90 % пациентов с клинически подтверждённым синдромом Марфана. Описано более 3000 различных мутаций, большинство из которых являются миссенс-мутациями, приводящими к замене аминокислоты. Патогенез связывают как с дефицитом функционального фибриллина-1, так и с доминантно-негативным эффектом, когда мутантный белок нарушает сборку микрофибрилл.

Другие фибриллинопатии

Помимо синдрома Марфана, мутации в FBN1 вызывают:

• Синдром Вейля — Маркезани — заболевание, характеризующееся брахидактилией (укорочением пальцев), низким ростом, помутнением хрусталика и глухотой. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.
• Синдром Шпринтцена — Гольдберга — редкое заболевание с лицевыми аномалиями, умственной отсталостью и скелетными деформациями.
• Семейная аневризма аорты — изолированное расширение аорты без других признаков синдрома Марфана.
• Изолированная эктопия хрусталика — смещение хрусталика без системных проявлений.

Некоторые мутации могут приводить к более лёгким формам заболевания, таким как «марфаноидный фенотип» — наличие отдельных признаков синдрома Марфана без полной клинической картины.

Типы мутаций

Мутации в гене FBN1 разнообразны по типу и локализации. Наиболее часто встречаются:

• Миссенс-мутации (около 60 % случаев) — замена одной аминокислоты, часто в доменах cbEGF, что нарушает связывание кальция и стабильность белка.
• Нонсенс-мутации — приводят к преждевременной остановке трансляции и укорочению белка.
• Мутации сдвига рамки считывания — вызывают полную потерю функции аллеля.
• Сплайсинговые мутации — нарушают процесс созревания мРНК.
• Делеции и инсерции — выпадение или вставка участков гена.

Корреляция между типом мутации и тяжестью заболевания не всегда прослеживается, однако некоторые мутации в определённых доменах ассоциированы с более тяжёлыми формами.

Диагностика

Диагностика мутаций в гене FBN1 проводится методами молекулярно-генетического анализа. Основным методом является секвенирование нового поколения (NGS) панели генов, связанных с наследственными заболеваниями соединительной ткани, или таргетное секвенирование самого гена FBN1. При подозрении на синдром Марфана анализ показан пациентам, соответствующим Гентским критериям (пересмотренным в 2010 году). Выявление мутации позволяет подтвердить диагноз, провести медико-генетическое консультирование семьи и пренатальную диагностику в случае необходимости.

Лечение и управление

Специфического лечения, направленного на коррекцию мутации в гене FBN1, не существует. Терапия направлена на профилактику и лечение осложнений. При синдроме Марфана основное внимание уделяется сердечно-сосудистой системе: назначаются β-адреноблокаторы (например, атенолол) для снижения нагрузки на стенку аорты, а при прогрессирующей аневризме — хирургическое протезирование аорты. Также применяются антагонисты рецепторов ангиотензина II (лозартан), которые, по данным некоторых исследований, могут замедлять расширение аорты за счёт ингибирования сигнального пути TGF-β. Пациентам с эктопией хрусталика может потребоваться хирургическая коррекция, а при скелетных деформациях — ортопедическое лечение.

Исследования

Современные исследования гена FBN1 сосредоточены на изучении механизмов патогенеза фибриллинопатии, поиске модификаторов заболевания и разработке терапевтических подходов, включая генную терапию. В экспериментальных моделях на мышах изучается возможность коррекции мутации с помощью CRISPR/Cas9. Также исследуется роль фибриллина-1 в регуляции TGF-β и возможное применение ингибиторов этого сигнального пути для лечения синдрома Марфана.

Источники

• Ramirez F., Pereira L. The fibrillins // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. — 1999. — Vol. 31, № 2. — P. 255–259.
• Dietz H. C. et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene // Nature. — 1991. — Vol. 352, № 6333. — P. 337–339.
• Loeys B. L. et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome // Journal of Medical Genetics. — 2010. — Vol. 47, № 7. — P. 476–485.
• Faivre L. et al. Effect of mutation type and location on clinical outcome in 1,013 probands with Marfan syndrome or related phenotypes and FBN1 mutations: an international study // American Journal of Human Genetics. — 2007. — Vol. 81, № 3. — P. 454–466.
• Robinson P. N., Godfrey M. The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders // Journal of Medical Genetics. — 2000. — Vol. 37, № 1. — P. 9–25.