Гранулёма

Гранулёма — это ограниченный очаг продуктивного воспаления, характеризующийся скоплением клеток мезенхимального происхождения (преимущественно макрофагов и их производных), способных к фагоцитозу. Гранулёмы образуются в ответ на внедрение в ткани чужеродных агентов, которые не могут быть полностью уничтожены и выведены обычными механизмами иммунитета. Морфологически гранулёма представляет собой плотный узелок (узелок) диаметром от 0,5 до 2–3 мм, реже — более крупные образования. Является основным структурным элементом многих хронических воспалительных заболеваний, в том числе туберкулёза, сифилиса, лепры, саркоидоза, а также некоторых грибковых инфекций.

История изучения

Термин «гранулёма» (от лат. granulum — зёрнышко и греч. -oma — опухоль) введён в медицинскую практику в конце XIX века. Первоначально так называли любые узелковые образования, напоминающие опухоли, но впоследствии было установлено их воспалительное происхождение. В 1882 году Роберт Кох описал бугорок (туберкул) при туберкулёзе, который стал классическим примером гранулёмы. В 1905 году французский патолог Альберт Кальметт (Albert Calmette) и его коллеги детально описали клеточный состав гранулём при туберкулёзе, выделив эпителиоидные и гигантские клетки Лангханса. В XX веке с развитием гистохимии и электронной микроскопии была раскрыта клеточная динамика гранулёмообразования: установлено, что центральную роль в этом процессе играют макрофаги, трансформирующиеся в эпителиоидные клетки, а также Т-лимфоциты, регулирующие их активацию. В 1970-е годы была предложена классификация гранулём по этиологии и морфологии, которая с некоторыми дополнениями используется до сих пор.

Этиология и патогенез

Причины образования

Гранулёмы возникают как иммунный ответ на персистирующие (длительно сохраняющиеся) раздражители, которые не могут быть элиминированы путём обычного фагоцитоза. Основные причины:

Инфекционные агенты: бактерии (микобактерии туберкулёза и лепры, бледная трепонема, возбудители бруцеллёза, туляремии), грибы (гистоплазма, криптококк, аспергилл), паразиты (шистосомы, токсоплазмы), вирусы (вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус).
Неинфекционные агенты: инородные тела (силикон, тальк, шовный материал, частицы металла, угольная пыль), лекарственные препараты (некоторые антибиотики, сульфаниламиды, аллопуринол), аутоиммунные процессы (саркоидоз, болезнь Крона, ревматоидный артрит).
Идиопатические: в ряде случаев причина гранулёмообразования остаётся неизвестной (например, гранулёма кольцевидная, гранулёма пиогенная).

Механизм формирования

Процесс гранулёмообразования включает несколько стадий:

Активация макрофагов. Агент, попавший в ткань, распознаётся макрофагами. Если он не поддаётся полному перевариванию, макрофаги выделяют цитокины (фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-1), привлекающие другие клетки иммунной системы.
Формирование эпителиоидных клеток. Под действием цитокинов (особенно интерферона-гамма, выделяемого Т-лимфоцитами) макрофаги трансформируются в крупные клетки с обильной цитоплазмой, напоминающие эпителиальные — так называемые эпителиоидные клетки. Они теряют способность к активному фагоцитозу, но активно секретируют ферменты и медиаторы воспаления.
Слияние клеток. Часть эпителиоидных клеток сливается, образуя многоядерные гигантские клетки (клетки Пирогова — Лангханса при туберкулёзе, клетки инородных тел). Эти клетки содержат до нескольких десятков ядер, расположенных по периферии (в виде подковы) или хаотично.
Ограничение очага. Вокруг скопления эпителиоидных и гигантских клеток формируется вал из лимфоцитов (преимущественно Т-хелперов), плазматических клеток и фибробластов. В центре гранулёмы нередко развивается казеозный (творожистый) некроз — характерный признак туберкулёзных гранулём.
Исход. Гранулёма может рассосаться (при устранении причины), подвергнуться фиброзу (рубцеванию) или обызвествлению (кальцинозу). При незавершённом фагоцитозе возможно прогрессирование процесса с увеличением очага некроза.

Классификация

Гранулёмы классифицируют по нескольким признакам.

По этиологии

Инфекционные: туберкулёзные, сифилитические, лепрозные, грибковые, паразитарные.
Неинфекционные: саркоидные, ревматоидные, инородных тел, лекарственные.
Криптогенные (идиопатические): гранулёма кольцевидная, гранулёма пиогенная.

По морфологии

Зрелые (эпителиоидно-клеточные): состоят преимущественно из эпителиоидных клеток, окружённых лимфоцитами. Характерны для туберкулёза, саркоидоза, лепры.
Гигантоклеточные: с преобладанием многоядерных гигантских клеток. Типичны для гранулём инородных тел.
Смешанные: содержат значительную примесь нейтрофилов, эозинофилов, плазматических клеток. Встречаются при грибковых инфекциях, бруцеллёзе.
Некротические: с обширным казеозным некрозом в центре (классические туберкулёзные гранулёмы).

По наличию некроза

С казеозным некрозом: характерны для туберкулёза, сифилиса (гуммы), туляремии.
Без некроза: типичны для саркоидоза, болезни Крона, гранулём инородных тел.

Морфологическая характеристика

На микроскопическом уровне гранулёма представляет собой скопление клеток, организованных в определённом порядке. В типичной туберкулёзной гранулёме (бугорке) выделяют:

Центральная зона: казеозный некроз — бесструктурные эозинофильные массы, содержащие разрушенные клетки и микобактерии.
Внутренняя зона: эпителиоидные клетки — крупные полигональные клетки со светлой цитоплазмой и овальными ядрами. Между ними располагаются гигантские клетки Пирогова — Лангханса.
Наружная зона: вал из лимфоцитов (преимущественно Т-клеток), плазматических клеток и макрофагов. Снаружи гранулёма окружена фибробластами и коллагеновыми волокнами.

При саркоидозе гранулёмы имеют сходное строение, но казеозный некроз отсутствует или минимален. В центре может наблюдаться гиалиноз (гомогенизация соединительной ткани). Гигантские клетки при саркоидозе часто содержат включения — тельца Шауманна (концентрические слоистые структуры) и астероидные тельца (звёздчатые включения).

Клиническое значение и локализация

Гранулёмы могут развиваться в любых органах и тканях, но наиболее часто поражают:

Лёгкие и лимфатические узлы — при туберкулёзе, саркоидозе, гистоплазмозе, силикозе.
Кожу — при туберкулёзе кожи (волчанка), лепре, гранулёме кольцевидной, пиогенной гранулёме.
Печень — при саркоидозе, туберкулёзе, бруцеллёзе, лекарственных поражениях.
Кишечник — при болезни Крона (трансмуральные гранулёмы).
Кости и суставы — при туберкулёзном спондилите (болезнь Потта), сифилисе.
Глаза — при саркоидозе (увеит), туберкулёзе.

Клинические проявления зависят от локализации, размеров и количества гранулём. В лёгких они могут быть случайной находкой при рентгенографии (очаговые тени), а при массивном поражении вызывают кашель, одышку, кровохарканье. Кожные гранулёмы проявляются в виде узелков, бляшек или язв. В печени гранулёмы часто протекают бессимптомно, но могут приводить к гепатомегалии и нарушению функции.

Диагностика

Диагностика гранулёматозных заболеваний основывается на:

Гистологическом исследовании — золотой стандарт. Биоптат окрашивают гематоксилином и эозином, а также специальными методами (по Цилю — Нильсену для микобактерий, по Гомори для грибов, по Вартину — Старри для спирохет).
Микробиологическом исследовании — посев на питательные среды, ПЦР-диагностика для выявления возбудителя.
Лучевых методах — рентгенография, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) для оценки распространённости процесса.
Лабораторных тестах — определение уровня ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при саркоидозе, серологические реакции на сифилис, туберкулиновые пробы.

Лечение

Терапия направлена на устранение причины гранулёмообразования и подавление воспалительной реакции:

Этиотропное лечение — антибиотики (при туберкулёзе — изониазид, рифампицин; при сифилисе — пенициллины; при грибковых инфекциях — азолы, амфотерицин B).
Противовоспалительная терапия — глюкокортикостероиды (преднизолон) при саркоидозе, болезни Крона, ревматоидных гранулёмах. При неэффективности — иммуносупрессанты (метотрексат, азатиоприн).
Хирургическое лечение — удаление гранулём инородных тел, пиогенных гранулём, а также при осложнениях (абсцедирование, кровотечение).

Прогноз

Прогноз зависит от основного заболевания. При своевременном лечении инфекционных гранулём (туберкулёз, сифилис) возможна полная регрессия с исходом в фиброз или кальциноз. Саркоидоз часто имеет доброкачественное течение с возможностью спонтанной ремиссии. Гранулёмы инородных тел обычно не представляют угрозы, если не вызывают осложнений. Злокачественная трансформация гранулём нехарактерна, однако хроническое воспаление может быть фоном для развития лимфомы (например, при саркоидозе).

Интересные факты

Гранулёмы туберкулёзной природы впервые описаны ещё в XVII веке, но их клеточная природа была установлена только в конце XIX века.
При саркоидозе в гигантских клетках гранулём часто обнаруживают тельца Шауманна, которые ранее ошибочно принимали за возбудителя болезни.
Гранулёма кольцевидная — доброкачественное заболевание кожи, которое часто проходит самостоятельно без лечения, особенно у детей.
В России ежегодно регистрируются тысячи случаев туберкулёза, при котором гранулёмы являются обязательным морфологическим признаком.

Источники

Пальцев М. А., Аничков Н. М. Патологическая анатомия. — М.: Медицина, 2001.
Струков А. И., Серов В. В. Патологическая анатомия. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
Kumar V., Abbas A. K., Aster J. C. Robbins Basic Pathology. — 10th ed. — Elsevier, 2017.
WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. — 4th ed. — IARC, 2015.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению саркоидоза. — М., 2016.

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →