Хронический лимфолейкоз¶

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — злокачественное заболевание крови, при котором в костном мозге, периферической крови и лимфоидных органах накапливаются зрелые, но функционально неполноценные В-лимфоциты. Относится к неходжкинским лимфомам, является наиболее распространённым лейкозом взрослых в странах Европы и Северной Америки. Средний возраст на момент постановки диагноза — 65–70 лет, заболеваемость в России составляет около 3–4 случаев на 100 000 населения в год.

¶Этиология и патогенез

Точные причины ХЛЛ не установлены. Доказана роль генетической предрасположенности: риск заболевания повышен у родственников первой степени больных. Из экзогенных факторов значимость имеет длительный контакт с пестицидами и бензолом, однако подавляющее большинство случаев возникает спорадически.

В основе патогенеза лежит клональная пролиферация В-лимфоцитов, утративших способность к апоптозу. Накопление малодифференцированных лимфоцитов приводит к вытеснению нормальных ростков кроветворения, что обусловливает анемию, тромбоцитопению и иммунодефицит. Опухолевые клетки взаимодействуют с микроокружением лимфоузлов и костного мозга, получая от него сигналы выживания.

¶Классификация

По характеру течения выделяют медленно прогрессирующий (индолентный) и агрессивный варианты. По стадии заболевания применяют классификацию Rai (0–IV) и Binet (A–C), учитывающие число затронутых лимфоидных зон, наличие анемии и тромбоцитопении.

Всемирная организация здравоохранения выделяет следующие варианты:

• классический (типичный) ХЛЛ;
• моноклональная лимфоцитоз В-клеток (МЛВ) — пограничное состояние, не требующее лечения;
• атипичный ХЛЛ с фенотипом «наперстянки» (CD5−CD23−);
• трансформация в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (синдром Рихтера) — развивается у 2–5 % пациентов.

¶Симптомы

На ранних стадиях заболевание часто протекает бессимптомно и выявляется при случайном анализе крови с лимфоцитозом. По мере прогрессирования появляются:

• периферическая лимфаденопатия (чаще шейная, надключичная, подмышечная);
• увеличение селезёнки и печени;
• общая слабость, похудание, ночная потливость;
• повторные бактериальные инфекции (пневмонии, синуситы) из-за гипогаммаглобулинемии;
• аутоиммунные осложнения — аутоиммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

¶Диагностика

Основной метод — иммунофенотипирование периферической крови методом проточной цитометрии. Типичный фенотип опухолевых клеток: CD5+, CD19+, CD20+, CD23+, CD200+, с низкой экспрессией поверхностного иммуноглобулина. Дополнительно определяют:

• мутации гена IGHV (мутантный — благоприятный прогноз, немутантный — неблагоприятный);
• статус del(13q), del(11q), del(17p), трисомию 12;
• уровень β2-микроглобулина.

Пункция костного мозга при типичной картине крови не обязательна, но показана при цитопениях неясного генеза.

¶Лечение

Показания к терапии определяют по критериям рабочей группы по ХЛЛ (iwCLL): прогрессирование симптомов, быстрый рост лимфоцитов, тяжёлая цитопения, массивная лимфаденопатия. Бессимптомные пациенты на стадии Binet A наблюдаются по программе «наблюдай и жди».

Основные схемы включают:

• ингибиторы тирозинкиназы BTK (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib) — монотерапия или комбинации;
• ингибиторы BCL-2 (venetoclax) в комбинации с анти-CD20 моноклональными антителами (rituximab, obinutuzumab);
• химиоиммунотерапия (FCR — флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб; BR — бенетуксумаб + ритуксимаб) — применяется всё реже;
• аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — при рефрактерности, особенно при del(17p)/TP53.

В России зарегистрированы и применяются ibrutinib, acalabrutinib, venetoclax, rituximab, obinutuzumab; ряд препаратов включён в перечень жизненно необходимых лекарственных средств.

¶Прогноз

Прогноз существенно варьирует. При мутантном IGHV, отсутствии del(17p)/TP53 и стадии Binet A медиана выживаемости превышает 20 лет. При неблагоприятных цитогенетических аберрациях и рефрактерности к терапии прогноз значительно хуже. Основные причины смерти — прогрессирование заболевания, трансформация в агрессивную лимфому, тяжёлые инфекции.

¶История

Впервые заболевание описал немецкий врач Йоханнес Баптиста Эммануэль Сеннерт в XVII веке, а в 1828 году его подробно характеризовал французский врач Антуан Вольф. Термин «хронический лимфолейкоз» ввёл в 1901 году немецкий гематолог Кристиан Арнт. В 1960-х годах в СССР были разработаны первые схемы терапии хлорамбуцилом, а в 1980-х — комбинированная химиотерапия. С 2010-х годов лечение ХЛЛ перешло в эру таргетной терапии, что существенно повысило выживаемость пациентов.

Источники:

• Гематология: национальное руководство / под ред. В. Н. Селиванова, О. А. Рукавицына. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
• Классификация и критерии диагностики лимфопролиферативных заболеваний. Рекомендации РАГХТ.
• NCCN Guidelines: Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, версия 2024.
• Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2023 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Haematologica, 2023.