Иммуносупрессоры — класс препаратов¶
Иммуносупрессоры — это группа лекарственных средств, подавляющих активность иммунной системы. Применяются для предотвращения отторжения трансплантатов, лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, а также в онкологической практике. Механизм действия связан с торможением пролиферации и функции иммунокомпетентных клеток, подавлением синтеза цитокинов или блокадой сигнальных путей лимфоцитов.
¶Классификация
Иммуносупрессоры делятся на несколько групп в зависимости от механизма действия:
| Группа | Представители | Механизм |
|---|---|---|
| Кальциневринные ингибиторы | Такролимус, циклоспорин | Блокада кальциневрина, торможение активации Т-клеток |
| Антиметаболиты | Азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат | Нарушение синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов |
| Ингибиторы mTOR | Сиролимус (рапамицин), эверолимус | Торможение сигнального пути mTOR, блокада клеточного цикла |
| Глюкокортикоиды | Преднизолон, дексаметазон | Подавление синтеза провоспалительных цитокинов, апоптоз лимфоцитов |
| Биологические агенты | Антитела к CD3, CD25, CD20, ингибиторы TNF-α | Таргетная блокада поверхностных молекул и цитокинов |
| Алкилирующие агенты | Циклофосфамид | Кросс-линкинг ДНК, нарушение деления клеток |
¶Механизмы действия
¶Кальциневринные ингибиторы
Циклоспорин, открытый в 1970-х годах из почвенных грибов Tolypocladium inflatum, и такролимус, выделенный из Streptomyces tsukubaensis, составляют основу иммуносупрессии после трансплантации. Оба препарата связываются с внутриклеточными иммунофилинами (циклоспорин — с циклофилином, такролимус — с FKBP12). Образующийся комплекс ингибирует фермент кальциневрин, что блокирует дефосфорилирование фактора транскрипции NFAT. В результате нарушается транскрипция интерлейкина-2 и пролиферация Т-лимфоцитов.
¶Антиметаболиты
Азатиоприн является пролекарством, которое в организме превращается в 6-меркаптопурин и встраивается в пуриновый обмен, нарушая синтез ДНК в делящихся лимфоцитах. Микофенолата мофетил ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу — фермент de novo синтеза гуаниновых нуклеотидов, на который лимфоциты зависят в большей степени, чем другие клетки. Метотрексат блокирует дигидрофолатредуктазу, нарушая обмен фолиевой кислоты.
¶Ингибиторы mTOR
Сиролимус (рапамицин) связывается с тем же белком FKBP12, что и такролимус, но образованный комплекс ингибирует не кальциневрин, а киназу mTOR. Это тормозит переход клетки из фазы G1 в фазу S клеточного цикла и подавляет пролиферацию как Т-, так и В-лимфоцитов. Эверолимус — производное сиролимуса с более коротким периодом полувыведения.
¶Биологические агенты
К этой группе относятся моноклональные антитела. Базиликсимаб — химерные антитела к α-цепи рецептора интерлейкина-2 (CD25), блокирующие активацию Т-клеток. Ритуксимаб — антитела к CD20, вызывающие лизис В-лимфоцитов; применяются при отторжении трансплантатов и аутоиммунных заболеваниях. Ингибиторы фактора некроза опухоли (инфликсимаб, адалимумаб) используются при болезни Крона, ревматоидном артрите и псориазе.
¶Показания
Основные области применения иммуносупрессоров:
- Трансплантология — профилактика и лечение острого отторжения аллотрансплантатов почки, сердца, печени, лёгких, костного мозга. Стандартные схемы включают комбинацию кальциневринного ингибитора, антиметаболита и глюкокортикоидов.
- Аутоиммунные заболевания — системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, миастения, системные васкулиты.
- Воспалительные заболевания кишечника — болезнь Крона, язвенный колит.
- Гематология — апластическая анемия, гемолитико-уремический синдром, тромбоцитопеническая пурпура.
- Онкология — некоторые схемы химиотерапии включают алкилирующие агенты и метотрексат.
- Дерматология и ревматология — псориаз, атопический дерматит, системная склеродермия.
¶Побочные эффекты
Подавление иммунитета сопряжено с рядом осложнений:
- Инфекции — вирусные (цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, полиомавирус BK), бактериальные, грибковые, оппортунистические.
- Нефротоксичность — характерна для кальциневринных ингибиторов; проявляется интерстициальным фиброзом и сужением артериол.
- Гепатотоксичность — микофенолат и азатиоприн могут вызывать холестаз.
- Нейротоксичность — тремор, головные боли, судороги (такролимус).
- Метаболические нарушения — гиперлипидемия (ингибиторы mTOR), гипергликемия, артериальная гипертензия (кальциневринные ингибиторы).
- Гематологические осложнения — лейкопения, тромбоцитопения (антиметаболиты).
- Повышение риска злокачественных опухолей — прежде всего лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
¶Особенности применения в России
В российской клинической практике иммуносупрессивная терапия регламентируется национальными рекомендациями по трансплантации органов и лечению аутоиммунных заболеваний. Такролимус (препараты «Програф», «Энграф») и микофенолата мофетил («Селлсепт», «Микофенолат-ФВ») включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Отечественная фармацевтическая промышленность выпускает генерические версии циклоспорина и азатиоприна. Мониторинг концентрации препаратов в крови (терапевтический лекарственный мониторинг) обязателен для кальциневринных ингибиторов и ингибиторов mTOR в связи с узким терапевтическим индексом и высокой вариабельностью фармакокинетики.
¶История
Открытие циклоспорина в 1970 году швейцарским учёным Жаном-Франсуа Бире из компании Sandoz стало переломным событием в трансплантологии. До его внедрения выживаемость почечных трансплантатов оставалась низкой. Клинические испытания циклоспорина начались в 1978 году, а в 1983 году препарат был одобрен для использования. В 1994 году такролимус получил одобрение FDA, и оба препарата стали основой современных иммуносупрессивных протоколов. Ритуксимаб одобрен в 1997 году, ингибиторы mTOR — в начале 2000-х годов.
Источники:
- Harrison's Principles of Internal Medicine
- Клинические рекомендации Минздрава России по трансплантации органов
- Katzung B. G. Basic & Clinical Pharmacology
- Danovitch G. M. Handbook of Kidney Transplantation